摘要：先前的一些回顾性研究提示昼夜节律会影响免疫治疗的疗效，而湖南省肿瘤医院张永昌教授团队开展的一项III期随机对照研究实锤了这一影响。该研究的结果在最近举行的ASCO 2025大会上进行了口头报告。

先前的一些回顾性研究提示昼夜节律会影响免疫治疗的疗效，而湖南省肿瘤医院张永昌教授团队开展的一项III期随机对照研究实锤了这一影响。该研究的结果在最近举行的ASCO 2025大会上进行了口头报告。

研究结果显示，下午三点（15：00）前接受免疫治疗的无驱动基因异常的晚期非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期相比在下午三点后接受免疫治疗的患者，延长了接近6个月，而且死亡风险降低了55%！这是不花一分钱就能获得巨大的生存获益！

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简单调整给药时间，疗效却有大不同

张永昌教授团队的研究入组患者为无驱动基因突变的IIIC-IV期非小细胞肺癌初治患者，接受帕博利珠单抗（K药）或信迪利单抗联合化疗一线治疗。患者按1:1随机分配至早段给药组（前四周期免疫化疗 于15:00前给药）或晚段给药组（15:01后给药）。

图一 研究设计

研究结果显示，客观缓解率（ORR）方面，早段给药组为75.2%，晚段给药组为56.2%。早段给药组的中位无进展生存期（PFS）达11.3个月，而晚段给药组则只有5.7个月。亚组分析，除了肝转移患者PFS无差异外，各亚组，不论鳞癌还是非鳞癌、PD-L1表达高低均为早段给药PFS优于晚段给药。

图二 PFS曲线，蓝色为早段给药组，红色为晚段给药组，右侧为PFS亚组分析

总生存（OS）方面，早段给药组中位值尚未达到，而晚段给药组的中位OS为16.4个月，早段给药组的死亡风险降低了55%（HR =0.45）,各亚组，不论鳞癌还是非鳞癌，是否有肝转移、PD-L1表达高低均为早段给药组的OS优于晚段给药组。

图三OS曲线，蓝色为早段给药组，红色为晚段给药组，右侧为OS亚组分析

虽然早段给药疗效明显提高，但包括免疫相关的肺炎和肝炎等的不良反应发生率和晚段给药没有明显差异，早段给药增效不增毒。

图四 安全性汇总，两组无明显差异

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昼夜节律影响T细胞？

是什么原因导致早段给药的疗效显著提升呢？张永昌教授团队进行了初步探索，发现治疗后早段给药组的抗肿瘤的CD8+T细胞增加而晚段给药组减少；早段给药组治疗后免疫抑制的调节性CD4+T细胞下降，晚段给药组却增加。

另外早段给药组治疗活化CD8+T细胞和耗竭CD8+T细胞的比例高于晚段给药组，这提示早段给药的CD8+T细胞活性更好。

这些探索发现不同时段的T细胞反应的确不一样，但为什么不一样还不清楚。

图五 CD8+T细胞和CD4+T细胞的变化

图六 活化CD8+T细胞和耗竭CD8+T细胞比例的变化

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总结

张永昌教授团队的研究简洁、务实，费用低廉，却对免疫治疗有重大影响，首次证实，在未经治疗的IIIC-IV期非小细胞肺癌患者中，选择上午时段进行免疫化疗可显著改善所有三个疗效终点，PFS和OS近乎翻倍的提升。

对于患者而言，简单调整给药时间就能成倍提升疗效，真是不花一分钱就能显著获益，对于医学界，需要重视昼夜节律对免疫系统的影响，今后要进一步研究，搞清楚里面的机制，开发出更好的药物和疗法。

图片来源：摄图网

参考文献

[1]Yongchang Zhang,et al. Randomized trial of relevance of time-of-day of immunochemotherapy for progression-free and overall survival in patients with non-small cell lung cancer.

来源：与癌共舞论坛