新辅助免疫加持下，皮肤鳞癌或将迎来“无手术和放疗”时代

摘要：皮肤鳞癌是全球第二常见的皮肤癌类型，是一类免疫治疗较为敏感的肿瘤。在本次ASCO大会上，有多项2期研究提示，新辅助免疫治疗皮肤鳞癌的pCR率可达50%以上；而既往报道的辅助免疫治疗大多宣告失败。在皮肤鳞癌患者中，新辅助免疫治疗能否取代手术、放疗？ASCO官网报

编者按：皮肤鳞癌是全球第二常见的皮肤癌类型，是一类免疫治疗较为敏感的肿瘤。在本次ASCO大会上，有多项2期研究提示，新辅助免疫治疗皮肤鳞癌的pCR率可达50%以上；而既往报道的辅助免疫治疗大多宣告失败。在皮肤鳞癌患者中，新辅助免疫治疗能否取代手术、放疗？ASCO官网报道了来自加州大学圣地亚哥分校两位学者的文章。

Key points

在多项2试验中，大约一半接受新辅助免疫治疗的皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者达到了病理完全缓解（pCR）。

与强有力的新辅助治疗反应相比，辅助免疫治疗的获益尚不明确。

需要前瞻性试验来评估降阶治疗以及可能取消手术或辅助放疗的可能性。

据估计，所有皮肤癌中约有20%~50%为cSCC，使其成为全球第二常见的皮肤癌。尽管大多数可早期发现，并通过根治性切除得到管理，但大约5%的患者可进展为局部晚期或转移性疾病。历史上，局部晚期疾病的标准治疗一直是外科切除，对于切缘阳性或其他高风险特征的病例，还会进行辅助放疗。然而，单独的手术和放疗可能不太可能实现治愈，且存在手术创伤或辐射损伤。为了优化美容、功能和肿瘤学结果，研究人员正在探索新辅助免疫治疗在治疗cSCC中的作用，并且得到了非常有前景的结果。

目前，NCCN指南推荐对非常高危或局部晚期cSCC患者考虑新辅助IO。考虑到多个2期试验的数据，报告了大约50%的病理完全缓解（pCR）和持久的反应，笔者强烈支持对那些具有T3、T4、N+或转移期的患者使用新辅助IO[1-4]。这些结果进一步提出了一种确定性IO方法的可能性，可能完全消除对手术和/或放疗的需要。尽管仍然需要随机的前瞻性试验来评估如何最佳地排序和/降级多模式治疗，但新辅助IO有望为cSCC的管理提供一种变革性的转变。

免疫治疗的理由

cSCC进展的最重要风险因素是紫外线驱动的突变，导致肿瘤突变负担高。这反过来又产生了一系列不同的新抗原，引发强烈的免疫反应。cSCC中免疫监视的关键作用是显而易见的，因为在免疫抑制患者中观察到了显著的疾病风险增加，尤其是实体器官移植受者、HIV或慢性淋巴细胞性白血病患者，以及正在使用免疫调节药物的人群。

已有针对不可切除和转移性cSCC的临床试验发现了IO的高缓解率和持久疗效。2期EMPOWER-CSCC-1试验报告的总体缓解率为47%~50%，大多数患者有超过3年的持久缓解[5-6]。这些结果最终导致了美国食品药品监督管理局（FDA）在2018年批准cemiplimab用于转移性或不可切除性疾病[7]。然而，在新辅助治疗环境中更早的IO时机可能会增强免疫激活，产生如SWOG-S1801和NADINA试验中在黑色素瘤中展示的更优越结果[8-9]。

新辅助2期试验

cSCC最早的新辅助IO数据之一来自一项2期试验的初步结果，其中20例患者在手术前接受了2个周期的cemiplimab治疗，尽管手术切除是基于疾病最初的范围。在这项试验中，55%（11/20）的患者达到了病理完全缓解（pCR），另外20%（4/20）的患者达到了主要病理反应（MPR）[1]。在15名达到pCR或MPR的患者中，截至中位随访3.5年，无一人复发[2]。同样，Gross等人在一项2期多中心试验中报告了令人印象深刻的缓解率和持续时间，该试验纳入了79例患者，接受了多达4个周期的新辅助cemiplimab治疗，其中51%达到了pCR，其中截至中位随访约1.5年，无一人复发。大多数患者病变为≥T3期，能够放弃辅助放疗[3-4]。

其他几项评估新辅助IO的2期试验正在进行中，摘要中报告的初步数据支持相似的pCR和MPR率（见表1）[1-4,10-14]。值得注意的设计元素包括NEO-CESQ研究和Amatore等人的研究，其中包含1年的辅助IO；MATISSE试验，该试验有2个臂，分别是单独使用nivolumab或与ipilimumab联合使用；以及DESQUAMATE研究，该研究为达到临床完全缓解的患者提供降阶治疗[10-12,14]。

表1. cSCC新辅助免疫治疗的2期试验

迄今为止，IO辅助治疗的作用尚未显示出明确的益处。3期KEYNOTE-630试验随机分配患者接受1年的帕博利珠单抗辅助治疗，与手术后放疗后的安慰剂进行对比，但由于疗效问题而提前终止[15]。对于使用1年cemiplimab辅助治疗的类似设计的3期C-POST试验，已经通过新闻稿宣布了积极结果，详细结果将在2025年ASCO年会上公布。入组患者具有高风险特征，包括T4、N2至N3或转移期转移，这些特征现在使他们有资格并可能更适合接受新辅助治疗[16]。与辅助IO一样，新辅助治疗可能会提供无病生存（DFS）获益，并基于生物反应和治疗降阶对患者进行分层，因为当前的分期系统在风险分层方面能力较差。

术前免疫治疗的风险

cSCC手术的高治愈率突显了新辅助治疗的安全性，以防止因治疗延误手术。尽管局部晚期且边界清晰的患者最有可能从新辅助治疗中获益，但如果病情恶化，他们可能会失去再次手术的机会。通过减少术前治疗周期并加强临床评估，可以降低这种风险。然而，任何对手术结果的轻微改善，都不足以证明在小范围局部疾病患者中，大约10%的患者出现3级或更高级别的不良事件是合理的[17]。

未来方向

目前似乎没有临床证据支持新辅助IO与立即手术相比在高风险或局部晚期cSCC患者中的有效性。未来评估（新）辅助治疗的3期试验必须考虑在高风险情况下将立即手术作为标准护理的有效性。随机试验的探索分析应聚焦于对患者进行风险分层，以适应性手术、缩小辅助放疗的规模，以及辅助IO的获益和持续时间，同时考虑对成本和生活质量的影响。2期DESQUAMATE试验正在评估在那些达到临床完全缓解（定义为PET成像上的代谢完全缓解且映射活检阴性的患者）的患者进行降阶治疗的选择。2024年ASCO年会上提出的早期数据显示，大约一半接受治疗的患者避免了手术和放疗，且在至少6个月的随访中没有复发[14]。

新辅助治疗正在重新定义高风险和局部晚期cSCC的管理，包括特定的T3、T4、N+或转移期转移。值得注意的是，大约一半的接受治疗的患者达到了具有持久反应的pCR，这提高了在一部分患者中无需手术或放疗的确定性IO方法的可能性。即使在那些临床仅达到部分缓解的患者中，手术获益，包括减少切除范围和改善边缘，也支持新辅助治疗作为潜在的新治疗标准。

参考文献

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