摘要：敌人的敌人不一定是朋友，但敌人的朋友很大概率还是敌人，奇点糕总在介绍的针对肿瘤微环境里“帮凶”的研究，就很能体现这个道理不是？而癌细胞表面表达的PD-L1，当然是制约抗肿瘤免疫应答的敌人，所以帮助PD-L1存在的“敌人的朋友”，当然也要打击才行。
*仅供医学专业人士阅读参考
敌人的敌人不一定是朋友，但敌人的朋友很大概率还是敌人，奇点糕总在介绍的针对肿瘤微环境里“帮凶”的研究，就很能体现这个道理不是？而癌细胞表面表达的PD-L1，当然是制约抗肿瘤免疫应答的敌人，所以帮助PD-L1存在的“敌人的朋友”，当然也要打击才行。
近日，西安交通大学李磊团队与哈佛大学医学院魏文毅团队合作在Cell Metabolism期刊发表的最新研究成果就显示，衣康酸（Itaconate，ITA）转运蛋白SLC13A3可帮助癌细胞经烷基化稳定PD-L1表达水平，由此导致免疫逃逸，而针对SLC13A3进行干预，或能成为新的免疫联合治疗策略。
一图总结论文核心内容
可能有朋友对SLC13A3所转运的衣康酸还不太熟悉，它是一种新发现的、来自三羧酸（TCA）循环的代谢物，此前最经典的相关研究，就是巨噬细胞在炎症刺激时发生代谢重编程，生成衣康酸来调控自身的抗炎功能[2]。近年来的一些研究也发现，衣康酸会在肿瘤微环境中富集（主要由巨噬细胞外排而来），并可抑制CD8+T细胞等免疫细胞的抗癌功能[3]。但既往的研究焦点，还没转到癌细胞身上，而既然肿瘤微环境中存在衣康酸富集，那癌细胞就有摄取和利用它的可能嘛。在本次研究中，研究者们首先用衣康酸直接处理癌细胞，证实癌细胞可有效吸收衣康酸，而SLC13A3是癌细胞主要的衣康酸转运蛋白，与近期同类研究[4]结论相符，且敲除癌细胞的SLC13A3可直接抑制肿瘤发生进程；外部癌症数据库资料则显示，肺癌、黑色素瘤等常见实体瘤中均存在SLC13A3表达上调，且与不良临床结局相关。
癌细胞可经SLC13A3摄取衣康酸，且摄取衣康酸可促进癌症发生
接下来，研究者们开始分析衣康酸促癌的具体机制，信号通路富集分析首先显示，经衣康酸替代物（4-OI）处理后，癌细胞的干扰素-γ等免疫应答相关通路信号均发生显著下调，抗原呈递功能也随之减弱，这些当然有利于癌细胞发生免疫逃逸，也类似衣康酸已知的免疫调节作用。而衣康酸此前被报告的免疫调节作用，主要是经烷基化修饰[5]实现的，这次也一样吗？
以烷基化修饰为线索，研究者们很快发现PD-L1正是癌细胞摄取衣康酸后，发生烷基化修饰的最主要免疫相关蛋白（Cys272位点烷基化修饰），在被烷基化修饰后，癌细胞内PD-L1蛋白的半衰期延长，意味着其稳定性提高、表达被上调；进一步分析显示，衣康酸的烷基化修饰抑制了PD-L1蛋白经多聚泛素化（polyubiquitination）途径被降解，这也就解释了PD-L1蛋白的稳定性提高，随后PD-L1就会帮癌细胞更容易地实现免疫逃逸。
衣康酸对PD-L1的烷基化修饰可增强其稳定性、介导免疫逃逸
所以针对性敲除或抑制SLC13A3这个转运蛋白的功能，改善抗肿瘤免疫应答的作用也就不言自明了，研究者们也结合外部数据库资料证实，肿瘤微环境内的SLC13A3表达水平与免疫抑制和肿瘤进展均显著相关，而敲除SLC13A3可显著改善肿瘤内CD8+T细胞等免疫细胞浸润，并与CTLA-4抑制剂治疗实现协同增效，有望用于破解现有免疫治疗遭遇的耐药瓶颈。参考文献：
[1]Fan Y, Dan W, Wang Y, et al. Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1[J]. Cell Metabolism, 2025.
[2]O’Neill L A J, Artyomov M N. Itaconate: the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function[J]. Nature Reviews Immunology, 2019, 19(5): 273-281.
[3]Zhao H, Teng D, Yang L, et al. Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+T cells and promotes tumour growth[J]. Nature Metabolism, 2022, 4(12): 1660-1673.[4]Chen C, Liu C, Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity[J]. Developmental Cell, 2024, 59(21): 2807-2817. e8.
[5]Mills E L, Ryan D G, Prag H A, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1[J]. Nature, 2018, 556(7699): 113-117.
本文作者丨谭硕
来源：奇点肿瘤探秘