可体内外抑制胰腺癌进展！中国医科大学发文：克服胰腺癌进展的新途径

摘要：5月28日，中国医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“VCPIP1 facilitates pancreatic adenocarcinoma progression via Hippo/YAP signalin

【导读】研究人员在胰腺腺癌（PAAD）中观察到 Hippo 信号通路失调。此外，YAP 的过度激活对肿瘤进展至关重要。

5月28日，中国医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“VCPIP1 facilitates pancreatic adenocarcinoma progression via Hippo/YAP signaling”，本研究中，研究人员确定VCPIP1是 YAP 功能和胰腺导管腺癌（PAAD）进展的重要效应因子。抑制 VCPIP1 可通过 Hippo 信号通路阻碍 PAAD 进展。临床数据显示，VCPIP1 在 PAAD 中升高，并与 PAAD 患者的不良预后相关。生化实验表明，VCPIP1 与 YAP 相互作用，抑制 K48 连接的多聚泛素化，从而增加 YAP 的稳定性。本研究揭示了 VCPIP1 与 Hippo 信号通路在 PAAD 中的正反馈环路，表明 VCPIP1 是 PAAD 中潜在的治疗药物靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07746-2#Sec37

研究背景

胰腺癌是全球最致命的人类恶性肿瘤之一，中位生存期约为六个月。胰腺腺癌（PAAD）占所有病例的 90%，而目前的化疗或靶向治疗对生存期的影响有限。因此，阐明信号网络并为 PAAD 患者确定新的治疗靶点至关重要。近期研究显示，Hippo/YAP 轴的过度激活在 PAAD 样本中频繁出现，但进一步探究 YAP 的功能及其调控机制对于治疗 PAAD 至关重要。

Hippo/YAP 信号通路已被发现与多种恶性肿瘤有关。越来越多的研究表明，Hippo通路的紊乱也能引发胰腺导管腺癌（PAAD）的肿瘤发生。作为Hippo通路最重要的效应因子，YAP 还能与 AP-1 协同作用，启动胰腺导管细胞的致癌过程，而 YAP 的缺失则会阻碍 Kras 突变小鼠中 PAAD 的进展。然而，为何 YAP 会过度激活，而抑制性激酶级联反应（如 MST1/2 和 LATS1/2）仍能正常发挥作用，目前尚不清楚。近期的研究表明，包括泛素化在内的翻译后修饰能够调节 YAP 在 PAAD 肿瘤发生中的功能。

VCPIP1 抑制剂 CAS-12290-201 可使胰腺导管腺癌细胞对吉西他滨治疗更敏感

化疗药物吉西他滨（GEM）在胰腺导管腺癌（PAAD）治疗中应用广泛，但 PAAD 患者对药物产生耐药性的情况很常见。近期研究表明，YAP 在耐药性中起着重要作用。由于 VCPIP1 在 YAP 稳定中发挥关键作用，研究人员进一步研究了 VCPIP 抑制剂 CAS 是否能使 PAAD 细胞对吉西他滨（GEM）治疗更敏感。通过 CAS-12290-201 验证 YAP 抑制效果后，研究人员通过一系列功能检测系统地评估了 CAS-12290-201 与吉西他滨（GEM）的协同作用。CCK8 检测结果显示，与单独使用 GEM 相比，CAS 与 GEM 联合使用提高了杀伤效果。此外，CAS 还与 GEM 协同作用，增强 PAAD 细胞的抗增殖效果。细胞凋亡检测表明，CAS 与 GEM 联合使用增加了 PANC-1 细胞的凋亡数量。EdU 掺入检测结果进一步证实，CAS 也能与 GEM 协同作用，增强 PAAD 细胞的抗增殖效果。研究人员进一步在异种移植小鼠模型中评估了吉西他滨（GEM）和卡铂（CAS）的协同作用，并表明与吉西他滨单独使用相比，吉西他滨联合卡铂能够进一步抑制肿瘤生长。这一结论也通过异种移植肿瘤的 Ki67 染色得到了证实。

结论

总体而言，本研究揭示了在胰腺癌中 VCPIP1 与 Hippo 信号通路之间存在一个意想不到的正反馈环路。研究人员发现 VCPIP1 的激活去泛素化并稳定了 YAP，随后增强了 YAP 的转录组和肿瘤发生。另一方面，YAP 可以直接结合到 VCPIP1 的启动子区域并促进其转录。本研究表明，抑制 VCPIP1 可以在体内和体外抑制胰腺癌的进展，这表明靶向 VCPIP1 可能为克服胰腺癌的进展提供一条途径。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07746-2#Sec37

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