摘要：银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，影响全球至少6000万人，并与心脏代谢疾病、银屑病关节炎和抑郁症等多种疾病相关。尽管针对单一细胞因子的生物制剂对重度患者效果显著，但其治疗范围有限，且停药后常复发。许多患者未能获得所有可用治疗，加重了个人和社会负担，因此寻找

银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，影响全球至少6000万人，并与心脏代谢疾病、银屑病关节炎和抑郁症等多种疾病相关。尽管针对单一细胞因子的生物制剂对重度患者效果显著，但其治疗范围有限，且停药后常复发。许多患者未能获得所有可用治疗，加重了个人和社会负担，因此寻找有效疗法至关重要。

银屑病的发生由遗传易感性与环境因素共同驱动。目前已发现109个易感位点，但尚无明确的基因标志物可预测自发消退或疾病严重程度。约28%的病例与遗传直接相关，其余则受环境心理因素（如感染、压力、吸烟等）影响，引发复杂的免疫反应。

随着对银屑病免疫机制的深入理解，治疗模式正从传统的“控制症状”向“诱导免疫稳态、追求临床治愈”转型。本文结合遗传-环境交互作用理论，探讨以生物制剂早期干预、先进细胞疗法及个体化生活方式管理为核心的综合策略，旨在为实现停药后长期无复发提供科学论证。

治愈假设与目标

我们提出银屑病可治愈的假设，并将“治愈”定义为停止治疗后至少5年无复发。实现治愈的关键在于恢复免疫稳态，破坏驱动炎症的细胞因子和前馈炎症循环。建议采用P4医学原则（预防、个性化、预测和参与）管理患者，强调早期干预（包括生物制剂、高级疗法和生活方式改变）。

图1 针对性干预措施以治愈银屑病并恢复皮肤免疫稳态的过程

(1) 健康的皮肤：免疫稳态。调节性T细胞（Tregs）在维持Th17/Treg平衡中起关键作用。

(2) 非病变性银屑病皮肤：临床表现正常，但存在细微免疫变化（如皮肤屏障受损、轻度炎性细胞浸润、表皮朗格汉斯细胞（LCs）迁移受损）。

(3) 银屑病斑块：遗传因素（关键位点如HLA C*06:02、IL23、TYK2）与环境触发因素共同作用，通过表观遗传调节（如DNA甲基化、组蛋白修饰）影响表现。发病涉及先天与适应性免疫的复杂相互作用，T淋巴细胞、树突状细胞（DC）、角质形成细胞、成纤维细胞在IL-23/Th17轴中发挥核心作用。Tregs功能失调并可部分转化为Th17型。IL-23依赖性的IL-17A+CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）驱动阳性炎症循环。干预策略： 采用个性化医学方法恢复免疫稳态并靶向TRM，包括基因治疗、生活方式改变、表观遗传治疗和高剂量生物制剂的早期干预。

(4) 皮损已清除的银屑病皮肤：传统疗法无法重置免疫系统，停药后复发是重大挑战，主要归因于IL-23依赖的IL-17A+CD8+ TRM在已清除皮肤中的持久存在。

(5) 治愈银屑病皮肤：目标为清除临床表现并完全恢复免疫稳态。

(6) (注：DC-树突状细胞; LC-朗格汉斯细胞; Th-辅助T细胞; Treg-调节性T细胞; TRM-组织驻留记忆T细胞)

一、全身治疗的早期干预

银屑病管理的一大挑战是停药后复发，这与皮损已清除皮肤中IL-23依赖性CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）的积累密切相关。研究表明，表皮中产生IL-17的CD8+ TRM（TRM-17）数量与银屑病病程呈正相关。因此，早期靶向TRM（尤其是在发病第一年内），例如使用抗IL-23p19生物制剂，可能提供治愈机会。初步证据显示：病程短（2年内）的患者使用抗IL-23p19生物制剂古塞奇尤单抗（guselkumab） 更可能清除银屑病；发病后一年内接受抗IL-17A生物制剂司库奇尤单抗（secukinumab） 治疗的患者预后也更好。这些结果需要通过随机临床试验验证。

实现长期清除的策略之一是使用高剂量抗IL-23p19生物制剂以消除IL-23依赖性CD8+ TRM。KNOCKOUT临床试验中，接受大剂量利生奇珠单抗（risankizumab）治疗的患者，43%在第52周达到完全清除，且TRM-17细胞显著减少。单次高剂量瑞莎奇珠单抗注射也能实现至少6个月的完全清除，并使银屑病斑块基因表达恢复正常。

尽管这些结果令人鼓舞，但尚不确定TRM清除是否能长期维持免疫平衡，以及患者是否能在停药5年后保持无病状态。与现有生物制剂和其他全身疗法相比，先进疗法（如上述策略）的一个关键潜在优势在于其可能恢复免疫稳态，从而提供治愈机会。

为了实现早期治疗和预防后遗症，早期诊断和适当管理至关重要。英国索尔福德的社区快速访问诊所就是实施早期干预的一个实例。

二、先进疗法

先进疗法包括细胞疗法、基因疗法和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。这些疗法相较于生物制剂具有独特优势，因为它们能够感知宿主的免疫环境，并通过对先天和适应性免疫细胞的多重影响来恢复体内平衡。虽然目前提到的先进疗法尚未用于银屑病治疗，但我们认为它们在炎症性疾病管理中可能会成为未来的主流。

01 造血干细胞移植（HSCT）与其应用

HSCT 是一种在清髓性或淋巴清性预处理后，通过静脉输注同种异体或自体造血干细胞来治疗各种疾病的方法。它被实验用于治疗免疫介导的炎症性疾病（IMID），如克罗恩病，并可能实现长期缓解或治愈。预处理阶段消融患者的免疫系统，随后用供体的淋巴细胞重建免疫系统，这可能是其治愈效果的原因之一。尽管 HSCT 对严重银屑病有一定的疗效，但也伴随着高风险，因此需要更安全的替代疗法。

02 间充质基质细胞（MSCs）

间充质基质细胞是一种具有免疫调节功能的细胞群体，能逃避同种异体排斥反应，成为 IMID 的理想疗法。MSC 通过释放抗炎因子和增强调节性 T 细胞（Treg）活性来发挥免疫调节作用。在银屑病患者中，MSC 的安全性和有效性已有初步证据，但仍需更多对照试验来确定其最佳治疗方案。

03 Tregs

CD4⁺ FOXP3⁺ Tregs 是维持免疫稳态的重要调节因子。在银屑病中，Tregs 的功能受损，导致炎症持续存在。通过增强 Tregs 的频率和功能，可能为银屑病的治疗提供新的思路。

04 CAR T 细胞疗法

CAR T 细胞疗法通过基因工程技术改变患者自体T细胞，使其能够特异性识别和消灭自身反应性T细胞，从而有潜力治疗银屑病。

05 双特异性 T 细胞接合器疗法（BiTE）

BiTE 通过连接B细胞和T细胞的Ig片段实现靶向细胞凋亡。虽然在银屑病中的应用尚需进一步研究，但它在其他疾病中的初步效果引起关注。

06 基因治疗

基因编辑技术如 CRISPR/Cas9 为治疗银屑病提供了新的可能性，能够改变与疾病相关的遗传易感性。

07 MicroRNA 编辑疗法

MicroRNA 在银屑病的表达中起重要作用，通过调节T细胞等细胞的功能，可以开发出新的治疗策略。

三、生活方式改变

生活方式的改变，如减肥、饮食调整和压力管理，可能对银屑病的管理有积极影响。研究表明，银屑病与心血管疾病之间存在复杂的相互关系，未来的研究将进一步探讨这一领域。

结论

银屑病是一种复杂的疾病，我们对其发病机制中自身抗原、基因、表观遗传学和免疫之间的相互作用理解仍然不足，这增加了治愈的难度。尽管如此，我们提出一个及时且可验证的假设：银屑病是可以治愈的。创新的临床试验设计，如适应性平台试验，能够捕捉治疗后的皮损清除持续时间（而不仅仅是改善），为验证这一假设提供了途径。

我们计划采用组合疗法策略，根据个体早期的临床、遗传和免疫特征（特别是在发病第一年内），进行分层和个性化治疗。该策略将及时运用生物制剂、先进疗法和生活方式干预（无论疾病初始严重程度如何），从而为未来的医疗保健提供一种动态的P4医学方法。

长期以来，银屑病和其他免疫介导性疾病（IMID）的管理主要聚焦于改善症状而非追求治愈。基于现有技术和疗法的潜力，患者有理由期待更高的治疗目标。我们相信，基于上述进展，到2035年实现银屑病的治愈是一个现实的目标。

参考文献 ：Lwin SM, Azrielant S, He J, Griffiths CEM. Curing Psoriasis. J Invest Dermatol. 2024 Dec;144(12):2645-2649. doi: 10.1016/j.jid.2024.09.012. Epub 2024 Oct 22. PMID: 39436345.

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来源：医脉通风湿汇一点号