Cancer Discovery丨胆道肿瘤细胞系图谱揭示不同亚型的分子特征和潜在治疗靶点

摘要：胆道癌（ Biliary Tract Cancers,BTCs）是一组起源于胆管上皮的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（ ICC ）、肝外胆管癌（ ECC ）、胆囊癌（ GBC ）和壶腹癌（ AC ）。尽管 BTCs 在欧美相对罕见（仅占胃肠道肿瘤的 3% ），但其发

撰文| Qi

胆道癌（ Biliary Tract Cancers,BTCs）是一组起源于胆管上皮的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（ ICC ）、肝外胆管癌（ ECC ）、胆囊癌（ GBC ）和壶腹癌（ AC ）。尽管 BTCs 在欧美相对罕见（仅占胃肠道肿瘤的 3% ），但其发病率近年来持续上升，尤其是肝内胆管癌。更严峻的是，晚期 BTC 患者的 5 年生存率不足 10% ，且临床治疗选择有限，大多数患者仅接受标准化疗或免疫治疗，而忽视了肿瘤的高度异质性。

近年来，随着基因组学的发展，研究人员发现 BTCs 中存在多种驱动基因突变，如 IDH1 、 FGFR2 融合、 KRAS 、 BRAF 等，这些突变成为靶向治疗的潜在靶点【1】。例如，针对 IDH1 突变和 FGFR2 融合的抑制剂已在部分患者中显示出临床效益。然而，目前仅有少数患者能从这些靶向治疗中获益，大多数患者仍缺乏有效的治疗选择【2】。因此，深入理解 BTCs 的分子特征、功能依赖性和亚型分类，对于开发更精准的治疗策略至关重要。

近日，来自麻省总医院的NabeelBardeesy团队在Cancer Discovery杂志上合作发表了一篇题为Generation of a biliary tract cancer cell line atlas identifies molecular subtypes and therapeutic targets的文章，他们通过整合多组学数据（全外显子测序、转录组、蛋白质组）和全基因组CRISPR筛选，构建了一个包含63种BTC细胞系的综合图谱，揭示了不同亚型的分子特征和潜在治疗靶点。这一资源不仅为BTC研究提供了重要工具，还为临床治疗策略的优化提供了新思路。

该团队建立了包含 63 种 BTC 细胞系的资源库，其中 30 种为新开发的患者来源模型。通过全外显子测序、 RNA 测序和定量蛋白质组学分析，证实这些细胞系在基因组和转录组水平上与患者肿瘤高度一致。首先，该团队证实了 EGFR 的广泛依赖性， 64% 的 BTC 细胞系依赖 EGFR 信号，且与 3p 染色体缺失相关， 3p 缺失的细胞系对阿法替尼高度敏感，而 3p 完整的细胞系则耐药。就机制而言， 3p 缺失导致 VHL 、 PTPN23 等 EGFR 负调控因子丢失，从而增强 EGFR 信号依赖性。提示 3p 缺失可作为 EGFR 抑制剂疗效的预测标志物。

通过 CRISPR 筛选分析合成致死关系，该团队发现 FGFR2 融合肿瘤依赖 SHP2 （ PTPN11 ）， BRAF V600E 突变依赖于 BRAF 和 MAPK 通路成员（ MAP2K1 、 MAPK1 ）， EGFR 抑制可增强 KRAS 突变肿瘤中 KRAS 抑制剂的疗效等。此外，不同解剖亚型的 BTC 表现出独特的依赖性，例如胆囊癌（ GBC ）依赖胆固醇代谢调控因子 SREBF1 和辅酶 A 合成酶 PPCDC ，壶腹癌（ AC ）依赖微管蛋白 TUBB4B 和氨基酸转运体 SLC7A5 ，肝外胆管癌（ ECC ）依赖 mRNA 核输出因子 NXT1 ，且与 NXT2 低表达相关。

通过对转录组数据的无监督聚类分析，可将 BTC 可分为 “ 双谱型（ Bi-lineage ） ” 和 “ 导管型（ Ductal ） ” 亚型，前者表达肝细胞和胆管标志物，依赖 HNF1B ，常见于 IDH1 、 FGFR2 、 BAP1 突变肿瘤，患者预后较好；后者表达胆管标志物，依赖 GRHL2 和 TP63 ，常见于 KRAS 、 SMAD4 突变肿瘤，患者预后较差。

综上，这项工作通过整合多组学和功能基因组学数据构建了首个全面的BTC细胞系图谱，为BTC的分子分型和靶向治疗提供了重要资源，有助于开发基于亚型的精准治疗策略。

制版人：十一

参考文献

1. Cleary JM, Raghavan S, Wu Q, Li YY, Spurr LF, Gupta HV, et al. FGFR2 Extracellular Domain InFrame Deletions Are Therapeutically Targetable Genomic Alterations That Function as Oncogenic Drivers in Cholangiocarcinoma.CancerDiscov2021;11(10):2488-505 doi 10.1158/2159-8290.CD-20-1669.

2. Scott AJ, Sharman R, Shroff RT. Precision Medicine in Biliary Tract Cancer.J Clin Oncol2022;40(24):2716-34 doi 10.1200/JCO.21.02576.

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