2025 ASCO速递 | 牛晓辉教授：让罕见被看见，MANEUVER等研究为TGCT患者带来精准治疗新希望

摘要：美国临床肿瘤学会（ASCO）年会汇聚了全球肿瘤学专家学者，为我们展示了肿瘤领域的前沿研究成果和先进诊疗理念，推动肿瘤学科的不断发展。本次ASCO大会，多项研究探索了腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的流行病学特征和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂的应用，为TG

2025 ASCO

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会汇聚了全球肿瘤学专家学者，为我们展示了肿瘤领域的前沿研究成果和先进诊疗理念，推动肿瘤学科的不断发展。本次ASCO大会，多项研究探索了腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的流行病学特征和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂的应用，为TGCT领域发展注入了新的活力。其中在肉瘤口头报告环节，关键性全球多中心3期MANEUVER研究1正式公布数据，Pimicotinib在TGCT患者中展现出肿瘤缓解率高、躯体功能和临床症状显著改善的全面获益，且具有良好的安全性，为患者带来精准治疗新希望，引发国内外学者的广泛关注和热烈讨论。医脉通特邀MANEUVER研究Leading PI，北京积水潭医院牛晓辉教授为我们解读该研究结果，并点评TGCT领域研究进展。

MANEUVER研究亮相ASCO口头报告

研究背景

TGCT是一种罕见的，由CSF-1过度产生驱动的局部侵袭性间叶性肿瘤，通常与关节疼痛、肿胀、僵硬和功能障碍有关。TGCT的高复发率和显著的肿瘤负荷（尤其是在弥漫型中）突显了寻求有效的系统治疗方案的必要性。Pimicotinib是一种口服、高选择性、高活性的小分子CSF-1R抑制剂。前期1b期研究结果显示，在50 mg每日一次的推荐剂量下，Pimicotinib在TGCT患者中展现出显著的临床疗效。MANEUVER研究是首个从亚洲、欧洲和北美多个国家和地区招募TGCT患者的全球3期试验，研究者在此报告了该研究双盲阶段（第一部分）的结果。

研究设计

MANEUVER研究是一项由三部分构成的随机、双盲、安慰剂对照3期试验，旨在评估Pimicotinib在TGCT患者中的疗效。研究共纳入94例18岁以上、组织学确认为不可切除的有症状TGCT患者，至少有一处基于RECIST v1.1标准的可测量病灶且病灶≥2 cm（图1）。在研究第一部分中患者按2:1的比例随机接受Pimicotinib（50 mg，QD）或安慰剂治疗24周。主要研究终点为盲态独立评审委员会（BIRC）根据RECIST v1.1标准评估的第25周时的客观缓解率（ORR）。关键次要研究终点包括第25周时基于肿瘤体积评分（TVS）评估的ORR以及临床结局评估（COAs）：关节活动度（ROM）较基线的平均变化、数字评分量表（NRS）评估的最严重僵硬程度、简明疼痛量表（BPI）评估的最严重疼痛评分、患者报告结局测量信息系统（PROMIS）评估的躯体功能。同时也会进行安全性评估。

图1 MANEUVER研究设计

研究结果

截至2024年9月23日，共有94例患者完成入组（中国45例，欧洲28例，北美21例），其中63例随机至Pimicotinib组，31例随机至安慰剂组。患者的中位年龄为40.0岁（范围：18-69）；女性占比为68%；病灶主要位于膝关节（50%）、踝关节（15%）和髋关节（14%）。

图2 MANEUVER研究患者基线数据

研究结果显示：主要研究终点，第25周时经BIRC评估的ORR结果显示，与安慰剂组相比，Pimicotinib组的ORR显著提高（54% vs 3.2%，p＜0.0001），在预先设定的所有亚组人群中均观察到一致的ORR获益（图3）。此外，研究在治疗第13周即观察到早期缓解，接受Pimicotinb治疗的患者中有26/63例（41.3%）达到客观肿瘤缓解。截至数据截止时，经BIRC评估Pimicotinib组有92.1%（58/63）的患者实现肿瘤较基线时缩小。

图3 BIRC基于RECIST v1.1标准评估的ORR结果

关键次要研究终点，基于TVS评估的ORR结果同样显示，与安慰剂组相比，Pimicotinib组的ORR显著提高（61.9% vs 3.2%，p＜0.0001）（图4）。

图4 BIRC基于TVS评估的ORR结果

在所有COAs的关键次要研究终点中，Pimicotinib组较安慰剂组均展示出具有统计学显著差异和临床意义的改善：主动关节活动度（15.64 vs -0.07，p=0.0003）、最严重僵硬程度（-3.00 vs -0.57，p＜0.0001）、BPI最严重疼痛（-2.32 vs -0.23，p＜0.0001）、PROMIS躯体功能（5.63 vs 2.23，p=0.0074）（图5）。

图5 所有COAs改善情况

在安全性方面，Pimicotinib大多数治疗期间发生的不良事件（TEAE）为1-2级，与CSF-1R抑制剂的已知作用机制一致。Pimicotinib组≥3级TEAE发生率为34.9%，导致剂量减少（7.9%，5/63）或治疗中止（1.6%，1/63）的TEAE比例较低（图6），整体剂量强度保持在较高水平（中位值94.6%）。在Pimicotinib组中，研究未观察到发色/皮肤改变、胆汁淤积性肝毒性或药物性肝损伤的证据。

图6 MANEUVER研究整体安全性

研究结论

MANEUVER研究是首个在多样化的全球TGCT患者群体中依据RECIST v1.1标准，于第25周时患者ORR超过50%的随机的关键性临床研究。Pimicotinib在改善躯体功能和临床症状方面显示出具有统计学显著和临床意义的疗效，将为TGCT患者提供一种有效、耐受性良好且使用便捷的每日一次口服治疗方案，填补该领域未被满足的临床需求。

图7 研究总结

牛晓辉 教授

TGCT是一种罕见的局部侵袭性间叶性肿瘤，好发于关节、滑囊和腱鞘，分为结节型和弥漫型两种，前者通常进展缓慢，而后者则更具侵袭性，可能导致关节破坏和显著的功能障碍。通常情况下，TGCT不会危及患者生命，但其引发关节疼痛、僵硬、肿胀和活动范围受限严重影响患者生活质量。虽然手术是TGCT的主要治疗方式，但由于较高的术后复发率（结节型10年无复发生存率为79%；弥漫型10年无复发生存率40%）且手术可能损伤正常组织，可能造成临床症状加重，TCGT患者的临床需求远未被满足2,3。此外，25-50岁的中青年人群是TGCT的高发人群，此类人群对日常生活和社交有着更高的需求，更突显了对非手术的系统治疗方案的迫切需求。TGCT存在克隆细胞遗传学异常，CSF-1基因异常是TGCT肿瘤发生的关键事件4,5。基于此，MANEUVER研究探索了Pimicotinib在符合系统性治疗条件且未接受过CSF-1/CSF-1R高选择性抑制剂（允许先前使用伊马替尼和/或尼洛替尼进行治疗）的TGCT患者中的疗效和安全性。研究结果显示，第25周时，Pimicotinib组BIRC基于RECIST v1.1标准评估的ORR高达54%，基于TVS评估的ORR更是达到61.9%；在包括BPI最严重疼痛和最严重僵硬程度在内的所有关键次要终点方面均取得了具有统计学显著差异和临床意义的改善1。此外，Pimicotinib在不同地区和种族人群中均展示出一致的获益，充分彰显了其在广泛人群中的治疗价值，有望为全球TGCT患者带来全新的治疗选择。基于MANEUVER研究良好的疗效和安全性表现，2025年5月，中国药品审评中心（CDE）正式宣布，将Pimicotinib纳入优先审评，用于需要系统性治疗的TGCT成人患者。Pimicotinib有望快速进入临床实践，推动TGCT的治疗从单一的外科治疗转变为综合治疗模式。相信随着研究数据的持续披露，Pimicotinib还会给我们带来更多的惊喜。此外，一项观察性注册登记研究报道了儿童腱鞘巨细胞瘤患者的真实世界研究结果6，真实世界分析揭示出儿童TGCT患者较成人患者有更沉重的疾病负担，疾病显著降低其生活质量，亟需加强儿童特异性系统疗法的研发，以降低复发率并改善生活质量。另一个高选择性CSF-1R抑制剂Vimseltinib发布了其III期试验MOTION 研究的1年COAs，报告了在第1部分随机分配至Vimseltinib组且完成1年（第49周）评估的患者数据7。结果显示与第1部分结果一致，1年时COAs持续显示出相比于基线的改善。对于无法手术的症状性TGCT患者，在25周后持续治疗可继续为患者带来有临床意义的获益。除小分子TKI外，针对CSF-1R的单克隆抗体也在不断开发，本次ASCO披露了CSF-1R单抗Emactuzumab将在TGCT患者中开展评估疗效和安全性的III期随机、双盲、安慰剂对照研究（TANGENT）8，我们期待其未来数据的发布。

一直以来TGCT由于发病率较低的原因重视程度有待提升，新药研发和临床研究进展也相对缓慢，患者长期面临无药可用的困境。近年来，随着医学技术的进步、国家政策的支持以及社会各界对罕见肿瘤的关注度持续升高，TGCT的诊疗迎来了快速的发展，创新药物的成功研发正是社会各界合力的具象化成果。希望各界同道持续关注罕见肿瘤的诊疗进展，加速创新治疗方案的研发和临床转化，共同推动TGCT乃至整个骨与软组织肉瘤诊疗水平的提升，为患者带来更多希望。

专家简介