摘要：从20世纪90年代中期开始，制药商和组件供应商便十分关注包装与给药过程中可提取物和浸出物（E&L）的研究。通过对E&L的研究，提高药品包装弹性体组件的风险预知并进行合理规避，减轻危及生命的风险。

从20世纪90年代中期开始，制药商和组件供应商便十分关注包装与给药过程中可提取物和浸出物（E&L）的研究。通过对E&L的研究，提高药品包装弹性体组件的风险预知并进行合理规避，减轻危及生命的风险。

作为药品包装中必须考虑的因素，可提取物和浸出物（E&L）的监管与市场愈发成熟。USP药品包装给药系统相关可提取物的评估(2017)，FDA行业指南：人类药品和生物制品包装容器密封系统（1999）以及EMA塑料直接包装材料指南（2005）等都对其制定了相关规定。

如今，药物配方愈发复杂多变，充分了解潜在的可提取物以及针对每种单独的组合评估浸出物越发刻不容缓。审查理论可提取物是评估浸出物的第一步。考虑到产品稳定时观察到的浸出物、注射的剂量和频率、患者人群以及给药途径，可以单独评估每种药品的E&L风险。

图示：德特威勒对于业内人士的调查结果显示，可提取物和浸出物（E&L）成为包装注射器药物时面对的主要挑战之一。

潜在的可提取物是生产橡胶产品所用成分中固有的，而浸出物特定于某一橡胶配方和某一药物产品之间的相互作用。通常，选择包装组件是为了限制浸出物的产生，可以通过选择低可提取物橡胶配方来实现。在现代医用橡胶生产当中，专业的经验是去尽量简化配方，成分越少就越干净。

橡胶的基础知识

橡胶由多种成分组成，其中最关键的成分是弹性体。弹性体由高分子组成，这些高分子具有反应位点的聚合物，使得制造商能够制造出适用于橡胶包装的优良材料，同时反应点位也非常重要和关键，它们促成了交联反应并产生弹性特性。

图示：反应点是使橡胶促成交联反应的重要结构，是使橡胶具有弹性特性的必要条件。

图示：通过交联反应，不同反应位点完成连接，使得橡胶具备弹性，最终完成弹性体橡胶的生产。

未经固化的材料块只是弹性体和交联系统的混合物，是可以变形的，被拉开时会保持被拉长的形状。经过成型过程后，材料的特性便会发生变化，由于在成型过程中经历高温，发生了交联反应，在固化后就形成了弹性材料。因此，同一片弹性材料最终会被制成不同的胶塞。

图示：在实操过程当中，硫化反应前的材料块是一种可永久形变的塑料材料。而在交联反应完成后，弹性材料由此制成。

降低橡胶配方中E&L风险

除了弹性体和交联系统外，橡胶中还含有其他成分，其中最为关键的是含量较高的填充剂。填充剂一般是用于增加材料的硬度和刚性的矿物粉末，例如滑石粉或黏土。

除此之外，橡胶中还会添加其他微量成分，例如在医药包装领域，通常会添加二氧化钛和炭黑、增塑剂或蜡、抗氧化剂和抗臭氧剂等。

然而，从化学清洁度的角度来看，成分越少越好。这是因为每种成分都有可能产生一定量的可提取物。所以，最理想的方案便是能以较少的成分实现目标需求。

从上面的几种成分来看，可以参考以下一些方向以备改进之需：

弹性体的类型对固化系统的选择有非常大的影响，二者紧密联系。其次，在不适用炭黑或碳酸钙的前提下，由于填充剂通常是不溶性的无机材料，其只会产生极少的可提取物。染色剂和色素的应用也很普遍，同样是不溶性的无机材料，其依然只会产生极少的可提取物。而抗氧化剂的用量取决于弹性体的类型，应尽量避免使用可能会产生可提取物的抗氧化剂。

此外，在弹性体配方中减少使用添加剂也可以有效减少可提取物的数量。总之，添加安全的原料以避免可提取物引发潜在的毒理问题。

如何正确地选择弹性体

由于弹性体的类型决定了可用的固化系统以及交联系统，所以选择合适的弹性体可以有效限制橡胶配方中可提取物的数量。

从早期高渗透性的天然橡胶到较难发生交联反应导致清洁度不足的丁基橡胶，药用橡胶经历了不断优化、不断改进的漫长过程。由于天然橡胶可能会导致乳胶过敏风险，现代医药包装配方更倾向于使用人工合成橡胶聚异戊二烯，但其气体渗透率较高且交联系统更为复杂，在药用方面表现并不理想。

如今，卤化丁基橡胶具有极低的气体渗透性，又能提升交联系统的清洁度，能与药品长期接触，也代表着橡胶的发展步入正轨。我们可以向弹性体中添加溴或氯来增加材料的自反应活性，这意味着卤化丁基橡胶只需要添加极少的刺激性化学物质就能实现交联反应。

例如，德特威勒的FM457配方就是一款现代的溴化丁基橡胶配方，专为胶塞和活塞应用而开发，拥有极高的化学纯度和极低的可提取物水平，是敏感药物的不二选择。

异曲同工：涂膜和覆膜的助益

通过将橡胶组件进行涂膜和覆膜处理以减少橡胶和药品之间的相互作用，这些特殊的物理屏障还能有助于减少可能产生的任何不良物质。

图示：涂膜产品与未经涂膜的产品相比，能便于消除或大幅减少可可提取物的数量。

涂膜和覆膜在物理表现上有所不同，但它们的目的和功能相似。“涂膜”是一种在成型后涂在胶塞或活塞上的液体物质。翻滚机装有成型的橡胶部件，并在它们在循环中旋转时施加一定量的涂层。目前在药用橡胶领域，氟聚合物涂膜是应用最为广泛的，适用于不同供应商的几乎所有用途。

“覆膜”的原理类似于层压。薄膜片与弹性体分开制作。然后在成型过程中应用并形成在橡胶产品上。通过这种方式，薄膜可以精确地应用于胶塞或活塞的某些部分。通常将覆膜产品应用于水针制剂，以减少E&L。

另外，覆膜和涂膜的润滑性在灌装过程中颇有助益。覆膜可以应用到冻干胶塞的顶部（“非药物接触面”），该部位将与冻干层压架接触，并且不能粘在冻干层架上。涂膜应用于整个弹性体，因此也适用于冻干过程。

一个系列七大主题：解读药品包装过程中的不同挑战

为药品注射剂选择正确的弹性体密封件至关重要，但挑战和困难却从不缺席。药物是被用于救命的，因此必须降低威胁生命的风险。虽然选择合适的弹性体包装件并非易事，但德特威勒的专家可帮助指导客户完成选择过程。

为了更全面地解析并应对市场变化，德特威勒医药包装已发布"P.E.R.F.E.C.T.制药包装选择过程"全球网络研讨会系列，搭配中文字幕从微粒（Particulate）、可提取物和浸出物（Extractables & Leachables）、法规与合规性（Regulatory Compliance）、功能性（Functionality）、工程能力（Engineering Capabilities）、容器密封完整性（Container Closure Integrity）以及综合质量（Total Quality）七个方面全面解读药品包装的技术要点。

来源：张湘聊健康