摘要：年会于旧金山盛大召开，作为全球肺部疾病、重症监护与睡眠医学领域的最高级别学术盛会之一，本届大会吸引来自
“扬中华韵味，传专家洞见”
2025年5 月16 日~5月21 日，美国胸科学会（ATS
）年会于旧金山盛大召开，作为全球肺部疾病、重症监护与睡眠医学领域的最高级别学术盛会之一，本届大会吸引来自70 余个国家的专家学者共同参与，汇聚7000
余项研究成果，充分展现全球在肺血管疾病、肺纤维化、肺部感染及创新治疗方面的最新进展。
在本次ATS大会中，复旦大学附属中山医院谭黎杰/尹俊教授团队江天博士提交的“Sema6A缺失通过PlexinA2/PlexinA4/VEGFR2信号通路诱导内皮细胞凋亡及肺动脉高压”引发广泛关注，该研究首次揭示跨膜信号蛋白Sema6A通过调控PlexinA2/A4-VEGFR2复合物维持内皮稳态，其缺失将引发内皮细胞"凋亡-抗凋亡-超增殖"三阶段恶性转化，并通过释放含TGF-β的细胞外囊泡（EVs）驱动平滑肌增殖。基于此机制，采用内皮靶向基因治疗或Sema6A过表达间充质干细胞可显著缓解动物模型PH进展，为靶向肺血管重构的精准治疗提供新策略。
江天博士分享
Sema6A缺失通过PlexinA2/PlexinA4/VEGFR2信号通路诱导内皮细胞凋亡及肺动脉高压
研究背景
肺动脉高压（PH）以内皮细胞（EC）凋亡和血管结构重构为特征。跨膜信号素6A（Sema6A）在内皮凋亡及PH中的作用尚未完全阐明。本研究提出假说：Sema6A缺失可能促进肺微血管内皮细胞（PMVEC）凋亡与肺血管重塑，驱动PH发生发展。
研究方法
检测特发性肺动脉高压（iPAH）及左心疾病相关PH（PH-LHD）患者与健康供体的肺组织Sema6A表达。构建Sema6A全身敲除（Sema6A-/-）、内皮细胞特异性敲除（Sema6AEN-KO）、平滑肌细胞特异性敲除（Sema6ASMC-KO）、内皮特异性PlexinA2敲除（Plxna2EN-KO）及PlexinA4敲除（Plxna4EN-KO）小鼠模型，暴露于慢性低氧（10% O₂）或常氧环境5周，并行超声心动图、血流动力学检测及组织染色。在Sugen/低氧（SuHx）或野百合碱（MCT）诱导的PH大鼠中，采用内皮靶向腺相关病毒（AAV）过表达或沉默Sema6A。通过免疫共沉淀（IP）和邻近连接技术（PLA）验证Sema6A、PlexinA2/PlexinA4与VEGFR2的互作。研究结果
iPAH/PH-LHD患者组织及啮齿类PH模型中Sema6A表达均显著降低（图）。
图 PH患者及动物PH模型中Sema6A表达均显著降低
全身或内皮特异性Sema6A敲除（Sema6A-/-、Sema6Aen-KO）小鼠表现出更严重的PH表型，包括右心室（RV）功能降低、右心室收缩压（RVSP）及Fulton指数升高、远端血管肌化增强（图）；而平滑肌特异性敲除（Sema6ASMC-KO）无此效应。内皮靶向AAV介导的Sema6A过表达可部分缓解小鼠和大鼠PH进展。图 内皮特异性Sema6A缺乏会加重缺氧诱导的PH小鼠模型的肺动脉高压
机制上，通过Sema6A沉默通过调控PlexinA2/PlexinA4/VEGFR2信号通路诱导凋亡（图）。Sema6A沉默通过调控PlexinA2/PlexinA4/VEGFR2信号通路诱导凋亡，该效应在Plxna2EN-KO与Plxna4EN-KO小鼠（PH表型更显著）中重现。Sema6A沉默或低氧暴露破坏Sema6A/PlexinA2/PlexinA4/VEGFR2的直接相互作用，导致内皮细胞发生渐进性表型转化①凋亡→②抗凋亡→③抗凋亡性超增殖。此转化特征在Sema6Aen-KO模型中同样存在。值得注意的是，Sema6A相关凋亡内皮细胞释放的细胞外囊泡（EVs）对促进内皮表型转化及平滑肌细胞增殖至关重要。图 单细胞测序显示，Sema6A缺陷通过VEGFR2信号通路诱导内皮细胞凋亡
研究结论
Sema6A通过PlexinA2/PlexinA4/VEGFR2信号通路调控肺内皮细胞凋亡。Sema6A缺失诱导的凋亡内皮释放EVs，促进内皮转化与平滑肌增殖，最终导致肺血管重构及PH发生。重组Sema6A-Fc蛋白或过表达Sema6A的间充质干细胞（MSCs）可能成为PH治疗新策略。
专家简介
谭黎杰 教授
主任医师 ，博士生导师
复旦大学附属中山医院胸外科主任、食管外科主任、食管癌中心主任
美国外科医师协会会员（FACS）
美国胸外科学会会员（AATS Member）
中华医学会胸心血管外科分会食管疾病学组副组长
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国医师外科医师分会食管外科专家委员会委员
中国医师协会内镜医师分会理事
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会胸外科分会常委
中国医疗保健国际交流与促进会胸外科分会常委
中国食管疾病学会（CSDE）常委
CSCO食管癌专家委员会委员
CSCO胸腺肿瘤专家委员会常委
中华消化外科“菁英会”食管外科组组长
上海医学会胸外科分会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤分会微创学组组长
上海市医学会肿瘤专业分会胸部肿瘤学组委员
上海市中西医结合学会胸外科分会常委
尹俊 教授
主任医师，复旦大学研究员 (正高级)，博士研究生导师，复旦大学附属中山医院胸外科食管亚专科主任，食管癌诊疗中心副主任。
国际食管疾病学会(ISDE) 委员
世界肺癌协会（IASLC）委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）委员
国际食管疾病学会中国分会(CSDE)青年委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
上海市医师协会胸外科医师分会食管工作组副组长
江天 博士
复旦大学附属中山医院胸外科
复旦大学-德国洪堡大学Charité 医学院联合培养医学博士，临床博士后
目前以第一作者在Eur Respir J（2022、2025）、Respir Res（2022）、Carcinogenesis（2021） 等杂志上发表论文多篇，主持国家自然科学基金1项，中国博士后特别资助1项，面上项目1项，多次在ERS、ATS大会上学术交流，获得ATS abstract scholarship和ATS Jane Morse Award（每年一人）。
参考文献
1.Tian Jiang, Lijie Tan, Jun Yin, et al. Sema6A deficiency leads to endothelial apoptosis and pulmonary arterial hypertension via PlexinA2/PlexinA4/VEGFR2 signaling. ATS 2025
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来源：医脉通呼吸科