摘要：2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast04（DB04）研究结果重磅公布，标志着乳腺癌领域迎来了HER2三分类的新时代，确立了新型抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达晚期乳腺癌中的标准治疗地位。此
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HER2低表达研究硕果累累，T-DXd展现“领跑”潜力！
2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast04（DB04）研究结果重磅公布，标志着乳腺癌领域迎来了HER2三分类的新时代，确立了新型抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达晚期乳腺癌中的标准治疗地位。此后，DESTINY-Breast06（DB06）研究进一步拓宽了抗HER2靶向治疗边界，证实了T-DXd在HER2低表达和超低表达患者中的获益。
在岁末年初之际，医学界特邀青岛大学附属医院王海波教授对HER2低表达乳腺癌领域的热点问题进行了深入解读。王海波教授围绕T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的应用现状、T-DXd治疗的“边界”探索、HER2精准检测、生物标志物在识别获益人群和耐药机制中的探索，以及联合治疗等多个关键议题进行了倾力分享。本文特此整理精彩观点，以飨读者。
近年来，抗HER2药物的出现显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是诸如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等药物仅针对HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌表现出治疗活性，而在HER2低表达乳腺癌中的探索结果均不理想。DB04作为首个针对HER2低表达转移性乳腺癌取得阳性结果的III期临床试验，首次证实了ADC药物在HER2低表达领域的有效性和安全性[1]。二、乘风破浪：从HER2低表达扩展至超低表达，DB06研究开辟“超低表达”新篇章
1. 2024年ASCO会议，DB06研究首次分析结果公布
在HR+/HER2低表达人群中，DB04研究支持了T-DXd作为标准内分泌经治且接受过≥1线化疗后的治疗新选择，而DB06研究则进行了更深入的拓展，不仅将HER2低表达拓展到了HER2超低表达，还将T-DXd的应用前移至内分泌治疗进展且未接受过化疗的人群。
图1 DB06研究设计
2024年ASCO年会上，DB06研究首次公布了详细数据[3]。结果显示，在HER2低表达人群中，T-DXd组与TPC组相比在无进展生存期（PFS）方面具有显著统计学差异及临床意义的改善，中位PFS分别为13.2个月与8.1个月。值得注意的是，HER2超低表达患者的PFS获益与HER2低表达患者一致，T-DXd组相比TPC组分别为13.2个月与8.3个月。尽管截至分析时总生存期（OS）数据尚未成熟，但T-DXd在HER2低表达人群和超低表达人群中均显示出OS获益的趋势。客观缓解率（ORR）方面，T-DXd 在HER2低表达和超低表达队列中均展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR获益超过50%。总体而言，基于DB06研究，T-DXd成为首个且目前唯一在HR+、 HER2超低表达晚期乳腺癌患者中取得临床获益的ADC。图2 DB06研究中HER2低表达人群经BICR评估的PFS
图3 DB06研究中HER2超低表达人群经BICR评估的PFS和OS
2. 2024年ESMO会议，DB-06研究PRO数据公布
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DB06研究ITT人群及HER2低表达人群的患者报告结局（PROs）数据也正式披露[4]。结果显示，与TPC组相比，T-DXd组患者更好地维持了总体健康状况和生活质量（GHS/QOL）。此外，T-DXd组的疼痛TTD显著延迟，在身体机能和疲劳恶化风险方面也表现出降低的趋势。这些生活质量数据进一步补充了T-DXd在内分泌经治的HR+、HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者中的安全性和耐受性。图4 ITT人群重点关注PRO指标的TTD
3. 2024年SABCS会议，DB-06研究额外亚组分析结果公布
2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了DB06研究的额外亚组分析结果[5]，结果显示，无论既往CDK4/6抑制剂治疗至疾病进展的时间（TTP）如何，T-DXd的中位PFS均优于化疗组。其中，肿瘤快速进展（结果表明，无论一线CDK4/6抑制剂治疗后进展快慢，T-DXd均较TPC疗效更优，且对于进展速度较快患者具有更好的疗效获益趋势。此外，在原发性（12.4个月 vs 6.6个月，HR=0.57）和继发性内分泌耐药（13.2个月 vs 9.5个月，HR=0.68）患者中，T-DXd相比化疗同样具有PFS显著获益，提示T-DXd的获益人群不受既往内分泌治疗敏感性的影响，可以作为接受过CDK4/6抑制剂一线治疗患者的重要后续治疗方案。图5 DB06研究CDK4/6抑制剂经治后不同TTP亚组和原发/继发耐药人群的PFS表现
此外，T-DXd在各个TTP亚组中的cORR和缓解持续时间（DOR）均优于TPC，且安全性概况与总体人群一致。
图6 DB06研究不同TTP及内分泌耐药亚组的ORR和DOR
值得注意的是，根据肿瘤负担进行分层的PFS分析显示，T-DXd相较于化疗在不同肿瘤负荷的HER2低表达晚期乳腺癌患者中均显示出治疗优势，且优势与肿瘤负荷大小无关。此外，对于基线时至少有3个局部/转移病灶的患者，T-DXd治疗的中位PFS为11.4个月，化疗组为7.2个月，风险比（HR）为0.71。这些数据与总体研究人群的获益趋势一致，并且在肿瘤负荷较低的患者中，T-DXd相对于化疗的获益更加显著。
图7 按照肿瘤负荷进行分层的PFS结果
在ITT人群中，T-DXd的中位二次无进展生存期（PFS2）为20.3个月，相较于化疗组的14.7个月（HR=0.62，PT-DXd在CDK4/6抑制剂一线治疗后的获益能够延续至后续治疗，为患者提供持续的长期生存改善，进一步验证了T-DXd作为前线治疗的优势。
图8 DB06研究ITT和不同TTP亚组人群中的PFS2结果
综上所述，DB06研究相关数据相继发布后，HER2超低表达的概念再次引起广泛关注， DB06研究俨然成为HER2检测与精准治疗的一座新的“里程碑”，进一步细化了HER2表达分类，拓展了HER2靶向治疗边界，未来将有助于更多患者从T-DXd治疗中获益。
三、乘胜追击：DB15研究探索扩展至HER2 IHC 0患者，期待再掀诊疗新“革命”
从DB04到DB06研究，T-DXd将抗HER2治疗边界不断拓展，从HER2阳性拓展到HER2低表达乳腺癌，再进一步拓展至HER2超低表达人群。然而，治疗边界的“下限”尚未完全触底。既往DAISY研究就已经初步探索了T-DXd在HER2 IHC 0人群中的获益，ORR近30%，提示T-DXd的治疗潜力值得进一步发掘，获益人群可能进一步拓展至HER2 IHC 0患者[6]。此外，DESTINY-Breast15（DB15）研究同样针对HER2 IHC 0人群进行了探索，或许有望为揭开T-DXd获益相关HER2表达下限的答案进一步提供循证依据。DB15是一项多中心、开放标签、单臂、IIIb期临床试验，旨在评估T-DXd在无法切除/转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH−）或HER2 IHC 0（无细胞膜染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整、微弱或几乎难以察觉的染色）乳腺癌患者中的疗效和安全性[7]。这些患者在转移性阶段接受过1或2线前期治疗，包括（但不限于）靶向药物或内分泌治疗，但未曾接受过抗HER2治疗。未来DB15有望成为HER2低表达领域下一个颠覆性的里程碑，期待DB15研究早日公布数据。图9 DB15研究设计
多线探索，精准发力：立足T-DXd探索当下，前瞻HER2低表达乳腺癌诊疗未来蓝图一、HER2低表达乳腺癌的相关生物标志物探索
HER2低表达乳腺癌的相关生物标志物探索是一个前沿且复杂的领域，其研究结果对于指导个体化治疗具有重要意义。既往2023年ASCO会议上首次公布了DB04治疗结局相关探索性生物标志物分析，结果显示，在不同的PAM50内在亚型背景下，无论患者的CDK4/6抑制剂耐药标志物呈阴性还是阳性，以及ESR1和PIK3CA是突变型还是野生型，T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌仍展现出显著的生存获益。这些分子特征不仅在HR+/HER2-乳腺癌的内分泌或靶向治疗反应中扮演着重要角色，同时也在传统抗HER2治疗相关信号通路的变化中占据关键位置。然而，T-DXd的治疗效果不受这些标志物的影响，显示出其独特的疗效和广泛适应性。
2024年ESMO大会上再次公布了DB04研究的额外生物标志物分析结果[8]。此次分析主要是针对HR阳性患者，旨在进一步理解患者对T-DXd的反应机制。结果显示，T-DXd治疗患者在不同的生物标志物亚组中均显示出显著的的PFS和ORR改善，包括HER2基因表达水平、BRCA1/2或HRR基因改变状态、DDR/细胞增殖基因特征表达和基质肿瘤浸润性淋巴细胞状态（sTILs）。此外，尽管观察到HER2表达较高患者在cORR改善和PFS延长方面存在优势，但HER2表达较低的患者同样能够从T-DXd治疗中获得显著的临床获益，意味着不论HER2表达水平如何，T-DXd均能发挥显著疗效。表2 2024年ESMO会议公布DB04额外生物标志物各亚组分析结果
本次数据更新进一步强调了在HER2低表达乳腺癌患者中生物标志物的多样性与疗效之间的复杂关系，不仅揭示了HER2低表达乳腺癌治疗的个体化需求，并且对于理解耐药机制具有深远的影响。在DAISY研究中，14%的患者观察到了SLX4耐药突变。SLX4编码是一种DNA修复蛋白，能够调节结构特异性核酸内切酶，可能在拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂耐药中发挥作用。此外，2024年SABCS会上公布的DB03研究的生物标志物分析结果也发现，治疗结束时T-DXd组4名患者中出现TOP1突变，其中2名部分缓解患者因疾病进展停止治疗，检测到多个新发TOP1突变，这些发现一定程度上可能反应了潜在的耐药机制。
生物标志物分析在预测药物疗效和探索耐药机制中扮演着关键角色。通过深入分析，可以帮助临床更好地理解T-DXd等HER2靶向药物的敏感性变化，以及在治疗过程中可能出现的耐药性发展。这对于制定更为精准的治疗计划至关重要。
二、T-DXd联合治疗在HER2低表达乳腺癌中的进展与方向
除了生物标志物的探索以外，基于T-DXd单药的良好疗效与安全性，如何进一步提升疗效也是当下及未来的重点话题。其中，基于T-DXd的联合方案正在成为极具潜力的探索方向。
DESTINY-Breast08（DB08）研究是一项多中心、开放标签的多组别临床研究，评估了T-DXd与其他抗肿瘤药物联合治疗HER2低表达转移性乳腺癌的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤活性。研究共分为五个部分，分别探索T-DXd与五种不同药物在不同患者人群中的联合治疗模式。此前，DB08研究已表明T-DXd联合阿那曲唑或氟维司群的安全性和耐受性良好[9]。2024年SABCS会上，DB08研究再次亮相[10]，此次公布的数据评估了T-DXd联合卡培他滨（CAPE）或Capivasertib（CAPI）在HER2低表达转移性乳腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。结果显示，T-DXd+CAPE组和T-DXd+CAPI组分别有20名和40名患者接受了治疗，这些患者的中位治疗线数为1。两组确认的ORR（cORR）均为60.0%，中位PFS分别为13.4个月和9.0个月，T-DXd的实际中位治疗持续时间分别为11.1个月（CAPE）和6.2个月（CAPI）。不良事件方面，CAPE组和CAPI组分别有55.0%和67.5%的患者发生≥3级不良事件，且两种联合方案的安全性概况与各自药物的已知安全性一致。以上数据表明，T-DXd联合CAPE或CAPI在HER2低表达转移性乳腺癌患者中均显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，为T-DXd进一步的联合方案探索提供了坚实的基础。图10 DB08研究设计（2024 SABCS）
图11 T-DXd+CAPI组患者靶病灶大小与基线相比的百分比变化
三、聚焦精准检测，HER2表达的准确识别对于T-DXd获益人群筛选是关键
HER2低表达的治疗变革对病理诊断也提出了更高的要求。当前，基于IHC的检测方法对于精准诊断HER2低表达和HER2超低表达稍显不足，且检测结果的准确性和一致性往往会受到检测技术以及肿瘤异质性的限制。
2023年ASCO大会中一项研究针对重复活检与HER2低表达结果之间的相关性进行了探索（摘要号：1005）[11]。研究发现，随着重复活检次数增加，HER2低表达的患者比例逐渐增加。其中，在既往检测为HER2 IHC 0的患者中，每次重复活检时大约1/3转化为HER2低表达。结果表明，对于既往没有检测出HER2表达的乳腺癌患者，可以在疾病进展时进行重复活检，以尽量排除判读误差，从而增加患者从T-DXd治疗中获益的机会。2023年《ESMO专家共识声明（ECS)：HER2低表达乳腺癌的定义、诊断和管理》[12]中指出，T-DXd治疗可根据原发肿瘤或转移后任何点的HER2低表达状态，如果整个病程仅为HER2 0表达状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平（证据质量：高，推荐意见强度：较强）。2024年ESMO大会上，DB06研究公布了最新病理诊断数据分析结果[13]。值得关注的是，在HER2低表达的诊断上，地方实验室与中心实验室的结果一致性为77.8%。在地方实验室判定为HER2 IHC 0的349例患者中，有64%的患者在中心实验室的再检测中被判定为HER2低表达（24%）或HER2超低表达（40%）。DB06研究此次病理分析结果同样证明，一些IHC 0的晚期患者通过重新阅片、重新活检、重新检测，有可能被重新判定为HER2低表达或超低表达，从而获得T-DXd治疗的机会。图12 DB06研究病理诊断分析展现中心与地方实验室检测结果一致性
专家总结
DB04研究的公布标志着乳腺癌治疗领域迎来了HER2三分类模式的新时代，确立了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的标准治疗地位，不仅填补了HER2低表达乳腺癌治疗的空白，也重塑了乳腺癌治疗格局。DB06研究进一步拓宽了抗HER2靶向治疗的边界。这些研究结果不仅为HER2低表达乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也为病理实验室报告HER2结果的方式产生了影响和变化，推动了HER2低表达乳腺癌的精准诊疗。此外，DB15研究针对HER2 IHC 0人群进行了探索，有望成为HER2低表达领域的又一里程碑式进展，进一步明确T-DXd治疗效益的相关HER2表达下限。
尽管，在HER2低表达乳腺癌领域，T-DXd等新型治疗药物的问世为患者带来了前所未有的治疗选择。然而，我们仍需清醒地认识到，未来在这一领域仍有许多困惑和挑战亟待克服。从精准医疗的深化到耐药机制的破解，从个体化治疗方案的优化到新药研发
的持续推进，每一个环节都值得我们深入布局和探索，以期为HER2低表达乳腺癌患者带来更多的曙光和希望。
展望未来，T-DXd对HER2低表达乳腺癌的治疗价值非常重要，尤其是在前线治疗方面。未来的研究将重点关注如何通过精准检测识别获益人群，进一步探索厘清T-DXd的治疗界限，深挖生物标志物以精准筛选预测有效人群及破解耐药机制，以及评估联合治疗方案的有效性。此外，随着对T-DXd治疗机制的深入理解及HER2下限值的重新审视，以期进一步拓展适应症以惠及更多乳腺癌患者。总之， HER2低表达乳腺癌的ADC及新药相关研究正向个体化和精准化
不断迈进，为未来的治疗提供了全新的视角和希望。
专家简介
青岛大学附属医院乳腺病医院院长
青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长
青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主任
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员
山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员
山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员
来源：医学界肿瘤频道