赣南医科大学发表Cell子刊论文，为晚期结直肠癌治疗带来新策略

摘要：结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范围内发病人数第三的癌症（近 200 万人，仅次于肺癌和乳腺癌），死亡人数第二的癌症（近 100 万人，仅次于肺癌），

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范围内发病人数第三的癌症（近 200 万人，仅次于肺癌和乳腺癌），死亡人数第二的癌症（近 100 万人，仅次于肺癌），

结直肠癌在早期通常无症状，因此，诊断出来时往往已是晚期，因此需要手术、放疗和化疗等积极治疗。然而，这些治疗方法也有局限性——手术复发率高，放疗可引起严重并发症，化疗常导致耐药，约 50% 的患者会出现复发。此外，近 30 年来，50 岁以下的年轻人群中结直肠癌的发病率一直在上升。这使得结直肠癌成为重大的公共卫生和社会经济问题。

2025 年 5 月 30 日，赣南医科大学张书永教授、郑勇博士、王烈峰教授等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Combined therapy with DR5-targeting antibody-drug conjugate and CDK inhibitors as a strategy for advanced colorectal cancer 的研究论文。

该研究表明，靶向 DR5 的抗体偶联药物（ADC）与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂联合，是晚期结直肠癌的有前景的治疗策略。

对于晚期微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）的靶向治疗，一直是临床面临的挑战。

在这项最新研究中，研究团队发现，DR5（死亡受体 5）在微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定性高（MSI-H）的结直肠癌（CRC）队列中均表达升高，这凸显了其作为临床治疗靶点的潜力。

Oba01是一款临床阶段的 DR5 靶向的抗体药物偶联物（ADC），其有效载荷为微管蛋白抑制剂 MMAE，在结直肠癌细胞系、患者来源的异种移植瘤及其相应的结直肠癌类器官中均表现出卓越的疗效，且不论其微卫星稳定（MSS）或微卫星不稳定性高（MSI-H）状态如何。

重要的是，该研究通过功能多组学分析表明，细胞周期通路和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是 Oba01 抗肿瘤活性的关键协同靶点。研究团队进一步证明，在具有临床相关性的体内模型中，Oba01 可与已获美国 FDA 批准的 CDK 抑制剂阿贝西利（abemaciclib）发挥协同抗肿瘤作用。这种协同作用在其他 CDK 抑制剂中也有体现，这进一步证明了将 Oba01 与 CDK 抑制相结合作为治疗晚期结直肠癌（尤其是难治性微卫星稳定型结直肠癌）的策略具有潜力。

该研究的亮点：

生成了保留原发肿瘤分子特征的结直肠癌 PDX/PDX-类器官模型；

靶向 DR5 的 ADC 药物 Oba01 在微卫星不稳定性高（MSI-H）和微卫星稳定（MSS）的结直肠癌（CRC）体内模型中均表现出疗效；

通过 RNA 测序和蛋白质组学鉴定了 Oba01 的协同作用靶点——CDK；

CDK 抑制剂在体外和体内均能增强 Oba01 对肿瘤细胞的细胞毒性作用。