Blood | 刘禄/李清团队发现PERK维持造血干细胞群体完整性的新机制

摘要：作为细胞更新最为频繁的系统，血液系统的更新依赖于造血干细胞 (HSC) 介导的持续造血过程【1】。为了维持终身造血， HSC 一方面通过自我更新来维持其群体数量，另一方面通过促进凋亡等过程来清除损伤的细胞个体，从而维持其群体完整性【2】。研究表明，相较于

作为细胞更新最为频繁的系统，血液系统的更新依赖于造血干细胞 (HSC) 介导的持续造血过程【1】。为了维持终身造血， HSC 一方面通过自我更新来维持其群体数量，另一方面通过促进凋亡等过程来清除损伤的细胞个体，从而维持其群体完整性【2】。研究表明，相较于血液系统中其他细胞类型， HSC 对蛋白质稳态压力更为敏感【3】，因而更易受损并导致分化的偏倚【2】。这种功能上的改变不仅可以驱动血液相关疾病的发生发展，还可通过重塑免疫生态影响整个机体的衰老进程【4】。因此，有必要进一步解析蛋白质稳态压力条件下 HSC 群体完整性的维持机制。

2025 年 5 月 2 8 日，湖南大学刘禄研究组联合密西根大学李清研究组，在

Blood发表了题为 PERK Signaling Maintains Hematopoietic Stem Cell Pool Integrity under Endoplasmic Reticulum Stress by Promoting Proliferation【5】的研究。该研究系统性地揭示了内质网压力响应器PERK在稳定状态及由内质网相关蛋白质降解途径（ERAD）抑制所诱导的内质网压力条件下的功能，发现在ERAD活性受到抑制这一更接近生理状态的条件下，PERK通过促进HSC增殖，而非典型的内质网压力导致的细胞凋亡来维持HSC群体的完整性。

内质网压力是 HSC 所面临的最常见蛋白质稳态压力之一，已有研究表明，低氧、炎症等多种微环境因素均可导致内质网压力的产生【6】。刘禄博士长期致力于 HSC 中内蛋白质稳态研究， 2019 年于李清研究组从事博士后研究期间，发现内质网压力响应机制 —— 未折叠蛋白响应（ UPR ）中 IRE1α-Xbp1 在 N-Ras G12D 驱动的前体白血病干细胞克隆扩增中的关键作用【7】（见 BioArt 报道：）。在后续的研究发现，内质网相关蛋白质降解途径（ ERAD ）是维持 HSC 静息状态和自我更新能力的关键蛋白质稳态调控机制，并揭示了 ERAD 通过降解 mTOR 信号通路中关键的调控因子 Rheb 来限制 mTOR 异常激活的机制【8】。有趣的是，尽管 ERAD 的抑制可使得 HSC 高度增殖和功能完全丧失，也有初步数据表明其导致了内质网压力的产生， PERK 信号通路得以激活【9】，但 ERAD 的抑制并不导致细胞的凋亡。因此， PERK 作为 UPR 分支中驱动内质网压力条件下 HSC 凋亡的关键因子，其在体内的功能尚不明确。

该项研究中，研究者首先通过构建多种造血系统特异性的 PERK 敲除小鼠，发现 UPR 关键感应器 PERK 的丧失对稳定状态下的造血生成和 HSC 功能均无显著影响，但在 ERAD 核心复合物 Sel1L 敲除或 Hrd1 敲除介导的 ERAD 活性抑制条件下， UPR 各支路均被显著激活。通过逐一敲除 UPR 各支路的感受器，研究者发现只有 PERK 的敲除能显著阻断 ERAD 抑制所导致的 HSC 群体耗竭。 PERK 可通过激酶依赖性与非依赖性的机制调控内质网压力条件下的细胞功能，为进一步明确 PERK 的功能以及探讨 PERK 发挥功能的机制，研究者通过构建诱导型 PERK 激酶失活小鼠模型，发现 PERK 激酶失活与 PERK 敲除在稳定状态以及 ERAD 活性抑制条件下对 HSC 功能的影响完全一致。作者进一步的分析发现，在 ERAD 活性抑制条件下， PERK 与前期研究中发现的 ERAD 介导 Rheb 降解的机制协同，促进 mTOR 信号通路的激活，从而影响 HSC 的命运决定。

综上所述，该研究解析了PERK在内质网压力条件下调控HSC功能的非典型作用机制，提示HSC中内质网压力响应的特殊性和依赖于压力来源的阶段响应特征。该研究为后续在前体白血病克隆扩增、白血病发生发展等其他病理条件下进一步解析 HSC 群体完整性的维持和破坏机制提供了新的见解。

湖南大学博士研究生郑蔓茜、彭沁露，密西根大学 Erin Kro p p 为该研究的共同第一作者，湖南大学刘禄，密西根大学李清是该研究的共同通讯作者。该研究工作得到了湖南大学梅杨、上海理工大学王翔等研究组的大力帮助。

制版人：十一

参考文献

1. Orkin SH, Zon LI. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology.Cell.2008;132(4):631-644.

2. van Galen P, Kreso A, Mbong N, et al. The unfolded protein response governs integrity of the haematopoietic stem-cell pool during stress.Nature.2014;510(7504):268-272.

3. Signer RA, Magee JA, Salic A, Morrison SJ. Haematopoietic stem cells require a highly regulated protein synthesis rate.Nature.2014;509(7498):49-54.

4. Ross JB, Myers LM, Noh JJ, et al. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity.Nature. 2024;628(8006):162-170.

5. Zheng M, Peng Q, Kropp EM, et al. PERK Maintains Hematopoietic Stem Cell Pool Integrity under Endoplasmic Reticulum Stress by Promoting Proliferation.Blood.2025.

6. Rouault-Pierre K, Lopez-Onieva L, Foster K, et al. HIF-2α protects human hematopoietic stem/progenitors and acute myeloid leukemic cells from apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress.Cell Stem Cell.2013;13(5):549-563.

7. Liu L, Zhao M, Jin X, et al. Adaptive endoplasmic reticulum stress signalling via IRE1α-XBP1 preserves self-renewal of haematopoietic and pre-leukaemic stem cells.Nat Cell Biol.2019;21(3):328-337.

8. Liu L, Inoki A, Fan K, et al. ER-associated degradation preserves hematopoietic stem cell quiescence and self-renewal by restricting mTOR activity.Blood.2020;136(26):2975-2986.

9. Liu L, Inoki A, Fan K, et al. Endoplasmic reticulum associated degradation preserves hematopoietic stem cell quiescence and self-renewal by restricting mTOR activity.bioRxiv.2019:709964.

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