摘要：上回说到，早在1995年，Cincinnati 大学医学院的消化科医生Sherman在其发表于Top Antivir Med杂志的文章中，对接受了拉米夫定、阿德福韦酯的HBV/HIV 共感染患者中的血清HBsAg loss的病人，首次使用functional
上回说到，早在1995年，Cincinnati 大学医学院的消化科医生Sherman在其发表于Top Antivir Med杂志的文章中，对接受了拉米夫定、阿德福韦酯的HBV/HIV 共感染患者中的血清HBsAg loss的病人，首次使用functional cure (功能性治愈)的概念时，就已经意识到，慢性HBV感染者即便是实现了功能性治愈，通过肝穿活检，仍可在这些“治愈”患者的肝组织内检测到HBV DNA。由此，作者认为通过治疗完全地清除患者体内的HBV DNA是一件非常难以实现的目标。在后续众多的观察性研究中，人们发现自发痊愈患者（HBsAg、HBeAg、HBV DNA、血清中的HBV pgRNA等血清病毒学指标持续阴转的既往感染人群）仍可能会在免疫抑制的情况下发生再次病毒活化。因此可以认为，至少在部分治愈/自愈的患者中，其肝脏内仍存在具有复制潜能的 HBV DNA（cccDNA及其复制的子代病毒基因组rcDNA）。
隐匿性HBV感染，最早是作为公共卫生事件被关注的。人们发现在部分接受了HBsAg阴性但核心抗体（抗-HBc，也称HBcAb）单阳性的献血者的全血或成分血（如血小板）及血液产品（如丙种球蛋白）输注的受者中，发生了急、慢性HBV感染。随后的溯源发现，引起经血HBV传播的这些供者血中的病毒学指标HBV DNA为阳性。曾有文献报导过一个典型的输血传播HBV案例：一例规律献血者造成了多位受血者感染HBV，后续的溯源分析发现其循环血中的病毒学指标HBV DNA以极低水平间歇检测阳性。
以我国为例，在92年儿童乙肝疫苗普种前的高流行期间，一般人群中的抗-HBc抗体单阳性的流行率高达57%。所以传统上我国的OBI多为曾经急性自限性感染HBV后自发清除的无症状感染者，及少部分急性乙肝（acute Hepatitis B）康复者。
需要注意的是，在“珠峰”项目的推动下，近年来随着对NAs经治的可追求治愈的优势人群（血清HBsAg＜ 1500IU/mL）加以联合/序贯长效干扰素疗法的普遍应用，获得功能性治愈的人数在不断增加。由此，我国治愈相关的OBI人数也在增加。
新近发布的由王宇教授牵头的“13.5”传染病防治科技重大专项课题的结果显示：2020年我国一般人群中，50岁及更大年龄组的血清HBsAg阳性率有所下降（见下图红色箭头）[1]。该现象在1992年的全国流调的数据中也有体现（请注意2006年的数据与之有所不同）。虽然不宜过度解释，这一现象是否提示，持久的宿主免疫在一个很小比例的慢性HBV感染者中占了上风并最终使得其血清中的HBsAg被清除？
需要提醒的是，有研究提示：在有（或者无）抗病毒治疗加持下的血清HBsAg的清除若发生在大于50岁之后，原发性肝癌的发生风险依然居高不下。所以及早的抗病毒治疗和当下在优势人群中追求功能性治愈是必要的。提及优势人群，莫忘我国学者的Switch、New Switch的开创性序贯/联合治愈慢性乙肝的研究，也可小记下2017年2月我们发在《中华肝脏病杂志》的准临床治愈概念和治愈线路图建议[2] 。
但是，由于肝穿的有创性和限于既往的技术手段不足，对于慢性HBV感染自愈者的OBI状态、肝组织内的HBV DNA（cccDNA, integrated HBV DNA）及其转录活性缺乏实验数据的支持，直至下面这篇由霍普金斯大学医学院Grudda T为第一作者的这篇文章在JID发表[3]。
文章作者对混合感染HBV/HCV/HIV的静脉毒瘾者中的13 名HBV自发清除者做了肝穿活检，并在部分患者的肝组织检测出HBV的持续存在。
作者的Graphic Abstract
通过对肝活检样本（用于检测的肝细胞中位数为 1.72 × 10⁶ 个细胞）中的 HBV DNA 和 RNA 进行量化，作者发现在13例活检标本中，8例（61%）含有 HBV DNA 或 RNA。这8例中，5例（38%）同时含有 HBV DNA 和 RNA，信使 RNA 来自cccDNA 和整合HBV DNA。因此，在这些混合感染了HBV/HCV/HIV的静脉毒瘾者中，在其血清HBV病毒学指标被清除后，肝组织中仍普遍存在HBV DNA 和 RNA。
作者的Lay Summary : 通过使用一种灵敏的方法（Droplet-digital PCR，ddPCR）测定了 13 名乙型肝炎病毒感染者肝脏中的HBV DNA 或 RNA 含量。尽管血液中检测不到病毒，但我们在8例活检标本（61%）中发现了病毒 DNA 或 RNA。这提示，从肝脏中清除所有乙型肝炎病毒是一个困难的治疗目标（eliminating all hepatitis B from the liver is a difficult treatment goal）。
参
考
文
献
1. Hui Z, Yu W, Fuzhen W, Liping S, Guomin Z, Jianhua L, et al. New progress in HBV control and the cascade of health care for people living with HBV in China: evidence from the fourth national serological survey, 2020. The Lancet regional health Western Pacific 2024, 51: 101193.
2. 鲁凤民, 王杰, 陈香梅, 江建宁, 张文宏, 赵景民, 等. 乙型肝炎病毒RNA病毒样颗粒的发现及其对抗病毒治疗临床实践的潜在影响. 中华肝脏病杂志 2017, 25(2): 105-110.
3. Grudda T, Thomas DL, Kirk GD, Mehta SH, Astemborski J, Lauer GM, et al. Hepatitis B Virus DNA and RNA Persist in Liver After Serologic Recovery in Persons With Hepatitis C Virus. The Journal of infectious diseases 2024, 230(6): 1352-1356.
来源：临床肝胆病杂志
