Science发表！中中山大学肿瘤中心康铁邦、武远众团队最新成果

摘要：南粤时讯（编辑/孙琳通讯员/文朝阳陈鋆郑敏珊）5月30日，中山大学肿瘤防治中心康铁邦、武远众团队在Science发表了题为“ASB7是H3K9me3表观遗传的负向调控分子”的研究论文。该研究揭示了ASB7扩增导致基因组不稳定并赋予肿瘤对PARPi敏感性

发现ASB7扩增型肿瘤患者可能是PARP抑制剂的潜在获益人群

南粤时讯（编辑/孙琳通讯员/文朝阳陈鋆郑敏珊）5月30日，中山大学肿瘤防治中心康铁邦、武远众团队在Science发表了题为“ASB7是H3K9me3表观遗传的负向调控分子”的研究论文。该研究揭示了ASB7扩增导致基因组不稳定并赋予肿瘤对PARPi敏感性，未来或可能为ASB7扩增型肿瘤患者提供新的治疗方向。

组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3）在维持异染色质结构、基因沉默和DNA损伤修复中发挥关键作用，H3K9me3失调可导致基因组不稳定及癌症发生发展。H3K9me3的建立依赖于阅读器HP1对已有修饰的识别，进而招募书写器甲基转移酶SUV39H1，后者通过甲基化邻近组蛋白形成“读-写”正反馈循环。这一过程必须被严格调控，以防止H3K9me3过度沉积和异染色质异常形成，从而避免细胞损伤。但目前在高等生物体内限制这种正反馈以维持H3K9me3表观遗传稳态的具体机制仍不清楚。

研究团队通过全基因组范围的CRISPR-Cas9遗传学筛选，发现E3泛素连接酶ASB7是H3K9me3的核心负调控因子。在调控机制上，H3K9me3的阅读器HP1可招募ASB7至异染色质区域降解SUV39H1，这一过程受到细胞周期激酶CDK1-Cyclin B1严密控制，进入有丝分裂M期后，CDK1磷酸化ASB7并阻断其对SUV39H1的泛素化降解，保障了H3K9me3在随后细胞周期中的重建。该研究表明，在哺乳动物体细胞（含肿瘤细胞）中，“读-写-降解”平衡，而非经典的“读-写-擦除”平衡，可能是H3K9me3维持表观遗传稳态的基本机制。

图1. HP1-SUV39H1-ASB7介导的“读-写-降解”平衡控制H3K9me3表观遗传

DNA双链断裂损伤位点会发生H3K9me3修饰，进而激活下游级联损伤修复通路。ASB7在多种肿瘤中呈现扩增状态，这导致双链断裂位点的H3K9me3修饰水平不足，进而引起同源重组修复受损。细胞及动物实验表明，ASB7高表达增强了肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。该结果提示，ASB7扩增型肿瘤患者可能是PARP抑制剂的潜在获益人群。

图2. ASB7扩增赋予肿瘤对PARP抑制剂敏感性

中山大学肿瘤防治中心实验研究部周立文特聘副研究员、陈振轩硕士研究生、中山大学医学院邹叶子博士研究生为该论文共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心实验研究部康铁邦研究员、武远众副研究员为该论文通讯作者。

通讯作者简介

康铁邦研究员

研究员，国家杰青、国家高层次人才。现任华南恶性肿瘤防治全国重点实验室副主任、中国细胞生物学会肿瘤细胞生物学分会会长。以通讯作者在国际学术期刊上发表70多篇研究论文，包括Science, Nat Cancer, Nat Cell Biol, Cell Res（4篇）, JCI （2篇）, Nat Commun等，获发明专利5项。先后主持4项国家基金委重点项目，担任过科技部“973”项目、重点研发项目等课题负责人。