摘要：近年来，生物医药市场呈现出快速增长的趋势，其中创新药物的研发成为关注的焦点。靶蛋白降解技术作为一种具有创新性的药物研发模式，已经在临床前研究中取得了显著的成果。在此，笔者结合市场趋势、研发进展等因素，对2025年有望获批的PROTAC药物进行预测，并展望该技术
近年来，生物医药市场呈现出快速增长的趋势，其中创新药物的研发成为关注的焦点。靶蛋白降解技术作为一种具有创新性的药物研发模式，已经在临床前研究中取得了显著的成果。在此，笔者结合市场趋势、研发进展等因素，对2025年有望获批的PROTAC药物进行预测，并展望该技术的未来发展前景。
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表1 2025年PROTAC药物获批预测
数据来源：药智数据、公开资料整理
三款药物进展迅速
截至当前，蛋白降解剂在临床研究方面取得了显著进展。据不完全统计，全球共有36款蛋白降解剂进入临床阶段，全球范围内蛋白降解研发管线项目总数已过千，在有望获批的这10款PROTACs中，适应症集中于癌症，约占80%，仅有20%的药物适应症针对自身免疫病、雄激素性脱发等其他疾病。在这些化合物中，有三款药物处于临床二期及以上研究阶段，分别是Arvinas和辉瑞研发的ARV-471、Kymera Therapeutics和Sanofi研发KT-474以及开拓药业的GT20029。
图1 处于临床阶段的蛋白降解剂，图片来源：参考资料5
ARV-471是由Arvinas研发的PROTAC药物，自2021年起由Arvinas与辉瑞共同合作开发以商业化该产品。ARV-471是一种基于CRBN的雌激素受体PROTAC降解剂，用于口服治疗雌激素受体(ER)阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（ER+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者。该产品目前处于三期临床研究阶段，FDA已授予快速通道资格，用于研究ARV-471单药治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。
KT-474（SAR444656）是一款潜在"first-in-class"的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗化脓性汗腺炎、特应性皮炎等有显著患者需求的免疫炎症疾病，及其他潜在疾病。目前，KT-474已经完成1期临床试验。赛诺菲在2020年与Kymera达成数额可高达20亿美元的研发合作，共同开发针对IRAK4的潜在"first-in-class"蛋白降解疗法，治疗免疫炎症疾病。2024年7月，Kymera公司表示，赛诺菲计划扩大正在进行的化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）的II期临床试验，以更快地将这款创新疗法推进至关键性临床研究阶段。
GT20029则是由苏州开拓药业自主研发的靶向雄激素受体（AR）的降解剂，用于治疗雄激素性脱发和痤疮，通过降解雄激素受体蛋白来达到治疗雄性激素过盛导致脱发的问题。GT20029也是首款进入临床的外用PROTAC化合物。用于治疗雄激素性脱发和痤疮，2024年4月21日，开拓药业宣布GT20029酊外用治疗男性雄激素性脱发的中国II期临床试验达到主要研究终点。目前，开拓药业正积极部署GT20029后续的临床策略。
迈向新靶点领域
靶蛋白降解技术的初期开发主要集中在常用药物靶点上，如ER、AR和BTK。然而，新一代TPD的开发重点转向了更创新的靶点上，70%的临床前项目旨在针对传统上“不可药物”的蛋白质，包括转录因子GTP酶和鸟嘌呤核苷交换因子（GEFs）等，靶向蛋白降解技术大大扩展了可成药靶点的范围，使得此前难以触及的目标变得可行。
图2 新靶点领域的蛋白降解剂，图片来源：参考资料2
其中，Kymera Therapeutics在PROTAC研究方面态度积极。首个临床项目针对IRAK4，其蛋白降解剂KT-474处于IIb期试验，是首个进入临床开发的异双功能性蛋白降解剂，对IRAK4蛋白结构与功能关系的探索成果显著。
此外，根据今年6月公布的I期临床试验数据，Kymera Therapeutics开发的潜在的"first-in-class"STAT3靶向降解剂KT-333在多种血液恶性肿瘤中表现出抗肿瘤活性，KT-333有望成为首款进入临床的靶向未成药转录因子的降解剂。其下一个临床候选药物KT-621针对STAT6，目前正处于开发阶段，用于特应性皮炎、哮喘以及慢性阻塞性肺病等治疗领域。2024年10月9日，Kymera正式对外宣布，其KT-621新药的临床试验申请已获FD批准。KT-621可能是首个在疗效上无需妥协的口服免疫学药物。
值得一提的是，Arvinas和BMS针对“难成药靶点”也均有布局，Arvinas公司研发的ARV-393是一种靶向BCL6蛋白的PROTAC药物，目前正在进行临床I期研究。前期研究表明，ARV-393在体内外均显示出深度的BCL6降解效果，在多种肿瘤异种移植模型中表现出优异的肿瘤生长抑制（TGI）作用；BMS-986458则是由BMS研发的一种BCL6降解剂。目前该药物处于临床I期，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，相关数据暂未披露。
四大创新方向
蛋白降解剂在进军新靶点领域取得了一定进展，但也面临诸多局限。下一代降解剂技术通过在配体、通路、递送和激活等方面的创新改进，有望克服这些限制。
图3 下一代TPD技术的四大创新方向 ，图片来源：参考资料3
配体创新：E3连接酶和目标蛋白（POI）的新配体为扩展新靶标和提高组织特异性提供了途径，从而提高了疾病的适用性和安全性。虽然人类有超过600种E3连接酶，但目前几乎所有降解剂都会招募广泛表达的CRBN。拓展E3连接酶招募种类可以增加对癌细胞的靶向性，并减少对组织的影响。此外，POI配体可扩展到更多“不可成药”靶标；例如，RNA-PROTAC使用短寡核苷酸来降解核糖核蛋白。
途径创新：细胞外蛋白（MoDE）和溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）将可降解靶蛋白范围扩展至细胞外。自噬靶向嵌合体（AUTAC）使用自噬-溶酶体途径，为细胞内蛋白质和细胞器提供E3连接酶非依赖性途径。
递送创新：靶向蛋白降解技术可以利用抗体偶联物（dac）、纳米技术（Nano-PROTACs）和点击化学（CLIPTACs）的进步来提高特异性和效力。dac可以识别靶细胞上表达的受体，Nano-PROTACs可以对肿瘤特异性作出反应，实现对癌细胞的精准递送。cliptac通过两个较小的自组装片递送，可以提高口服生物利用度。
激活创新：靶向激活可以实现药物在特定空间或时间上的降解，比如光照条件（PHOTAC）、低氧条件（缺氧激活的PROTAC）或额外POI条件（三价PROTAC）。然而，这些方法面临着特异性及口服生物利用度等方面的限制。
结语
展望未来，尽管靶蛋白降解领域目前仍面临着临床数据不足的挑战，但企业通过综合运用多种策略，包括精准筛选降解靶标、创新开发配体以及利用先进的计算方法进行降解设计与优化，有望逐步解决这一问题。
1.https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2025/md/d4md00769g
2.https://www.nature.com/articles/d41573-024-00170-9
3.https://www.nature.com/articles/d41573-024-00187-0
4.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01305
5.https://www.nature.com/articles/s41392-024-02004-x
6.Arvinas官网、Kymera官网、开拓药业官网、公开资料等
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