摘要：背景：PORTEC-3 试验研究了辅助化疗和放疗联合治疗对高风险子宫内膜癌患者的益处，以及单纯盆腔放疗的益处。我们更新了分析结果，以研究复发模式，并进行了事后生存分析。

高风险子宫内膜癌患者的辅助放化疗与单纯放疗 (PORTEC-3)：随机 3 期试验的复发模式和事后生存分析

背景： PORTEC-3 试验研究了辅助化疗和放疗联合治疗对高风险子宫内膜癌患者的益处，以及单纯盆腔放疗的益处。我们更新了分析结果，以研究复发模式，并进行了事后生存分析。

方法： 在多中心随机化 3 期 PORTEC-3 试验中，患有高危子宫内膜癌的女性如果患有国际妇产科联盟 (FIGO) 2009 年 I 期、3 级子宫内膜样癌，且伴有深肌层侵犯或淋巴血管间隙侵犯，或两者兼有；II 期或 III 期疾病；或 I-III 期疾病，且组织学为浆液性或透明细胞；年龄在 18 岁及以上；且 WHO 体能状态为 0-2，则符合条件。参与者被随机分配（1:1）接受单独放疗（每周 5 天，每次 1.8 Gy，共 48.6 Gy）或放化疗（放疗期间静脉给予两个周期的顺铂 50 mg/m 2，随后静脉给予四个周期的卡铂 AUC5 和紫杉醇 175 mg/m 2），使用偏向硬币最小化程序，并根据参与中心、淋巴结清扫术、分期和组织学类型进行分层。共同主要终点是总生存期和无失败生存期。根据复发的第一个部位，分析阴道、盆腔和远处复发的次要终点。通过意向治疗分析生存终点，并根据分层因素进行调整。竞争风险方法用于无失败生存期和复发。我们进行了事后分析，以分析 1 年额外随访的复发模式。该研究于 2013 年 12 月 20 日结束；随访仍在进行中。本研究已在 ISRCTN 注册，编号为 ISRCTN14387080，并在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为NCT00411138。

结果： 2006 年 11 月 23 日至 2013 年 12 月 20 日期间，共招募了 686 名女性，其中 660 名符合条件且可评估（放化疗组 330 名，单独放疗组 330 名）。中位随访时间为 72.6 个月（IQR 59.9-85.6），放化疗组的 5 年总生存率为 81.4%（95% CI 77.2-85.8），单纯放疗组为 76.1%（71.6-80.9）（调整风险比 [HR] 0.70 [95% CI 0.51-0.97]，p=0.034），5 年无失败生存率为 76.5%（95% CI 71.5-80.7），而单纯放疗组为 69.1%（63.8-73.8；HR 0.70 [0.52-0.94]，p=0.016）。大部分复发患者的第一个复发部位是远处转移，放化疗组 330 名女性中 78 名（5 年概率 21.4%；95% CI 17.3-26.3）出现远处转移，单纯放疗组 330 名女性中 98 名（5 年概率 29.1%；24.4-34.3）出现远处转移（HR 0.74 [95% CI 0.55-0.99]；p=0.047）。两组中均有 1 名患者（0.3%；95% CI 0.0-2.1）的复发部位为单独的阴道复发（HR 0.99 [95% CI 0.06-15.90]；p=0.99），放化疗组中有 3 名女性（0.9% [95% CI 0.3-2.8]）的复发部位为单独的盆腔复发，而单纯放疗组中有 4 名女性（0.9% [95% CI 0.3-2.8]）的复发部位为单独的盆腔复发（HR 0.75 [95% CI 0.17-3.33]；p=0.71）。5 年后，仅报告了 1 例 4 级不良事件（肠梗阻或阻塞）（放化疗组）。 5 年后，两组报告的 3 级不良事件没有显著差异，放化疗组 201 名女性中发生 16 名（8%），单纯放疗组 187 名女性中发生 10 名（5%）（p=0.24）。最常见的 3 级不良事件是高血压（两组均有 4 名 [2%] 名女性）。5 年后，放化疗组 201 名女性中报告 2 级或更严重不良事件 76 名（38%），单纯放疗组 187 名女性中报告 43 名（23%）（p=0.002）。放化疗后感觉神经病变的持续时间比单纯放疗后更长，5 年 2 级或更严重神经病变的发生率为 6%（201 名女性中的 13 名），而单纯放疗组为 0%

解释： 这项最新分析显示，与单纯放疗相比，放化疗可显著提高总体生存率和无失败生存率。应讨论并推荐这种治疗方案，尤其是对于患有 III 期或浆液性癌症或两者兼有的女性，作为医生和患者共同决策的一部分。正在进行随访以评估长期生存率。

本研究之前的证据

我们在 PubMed 上搜索了 1980 年 1 月 1 日至 2006 年 12 月 31 日期间以英文发表的临床研究，搜索关键词为“子宫内膜癌” AND “放射疗法” AND “化疗” AND “生存”或“无失败生存期” AND 以及关键词为“子宫内膜癌” AND “浆液性” AND “放射疗法” AND “化疗” AND “生存”或“无失败生存期”。共找到 6 篇相关出版物。其中，3 项随机试验比较了辅助化疗和放疗。未发现总体生存期和无进展生存期存在差异，但据报道单纯化疗后盆腔复发率增加。因此，在获得这些结果之后，下一步是探索同步化疗和放疗的联合治疗。自 2006 年 PORTEC-3 试验开始招募患者以来，NSGO-EC-9501/EORTC-55991 试验和 ManGO ILIADE-III 试验的汇总分析结果已发表，结果显示，与仅接受放疗的女性相比，在盆腔放疗之前或之后连续接受四轮铂类化疗的女性的无进展生存期显著改善，但总体生存期改善不显著。两项相关试验（妇科肿瘤组 [GOG]-GOG 249 和 GOG-258）的结果已于近期发表。GOG-249 试验未显示，与盆腔放疗相比，在具有高（中）风险因素的 I-II 期疾病女性中，三轮卡铂-紫杉醇联合阴道近距离放射治疗并未改善无进展生存期。在 GOG-258 试验中，III-IV 期子宫内膜癌女性被随机分配接受放化疗（与 PORTEC-3 试验中的方案相同）或 6 个周期的卡铂-紫杉醇单药治疗。总体生存率或无复发生存率无差异，但化疗组的阴道、盆腔或主动脉旁复发率明显高于放化疗组。据我们所知，对于浆液性癌症女性，化疗比单纯放疗更有价值，这一发现仅在回顾性系列研究中被报道过。在一项针对 135 名 I-IVA 期浆液性子宫内膜癌女性的大型回顾性研究中，放疗和化疗相结合改善了无复发生存率。随机试验中的亚组分析尚未证实浆液性癌症具有此类益处。 NSGO/EORTC 试验报告称，对于子宫内膜样癌，在放射治疗中加入化疗可以提高无进展生存期，但对于浆液性癌，并未发现这种益处。

本研究的附加价值

我们报告了复发模式，并提供了国际随机 3 期 PORTEC-3 试验中接受治疗的高危子宫内膜癌患者的最新生存结果。患者被随机分配接受单纯盆腔放疗或放疗与同期（两个周期的顺铂）和辅助（四个周期的卡铂-紫杉醇）化疗相结合。与仅接受放疗治疗的女性相比，接受辅助化疗和放疗联合治疗的女性的总体生存率和无失败生存率均显著提高。在我们对生存结果的事后分析中，发现 III 期或浆液性癌症或两者兼有的女性绝对获益最大。在复发的女性中，大多数都有远处转移。两组的盆腔控制都很好。

所有现有证据的含义

应讨论并推荐将辅助化疗和放疗联合治疗作为新的治疗标准，尤其是对于患有 III 期子宫内膜癌或浆液性癌或两者兼有的女性。医生和患者之间的共同决策对于权衡个体患者的成本和收益仍然至关重要。

介绍

子宫内膜癌患者通常预后良好；仅约 15-20% 的患者具有高风险疾病特征，远处转移和癌症相关死亡的发生率较高。高风险子宫内膜癌定义为I期、3级深部浸润的子宫内膜样子宫内膜癌、II 期或 III 期子宫内膜样子宫内膜癌（无残留疾病）或非子宫内膜样（浆液性或透明细胞）组织学。

数十年来，高风险子宫内膜癌患者一直接受盆腔外照射放射治疗。临床试验比较了单纯辅助化疗和单纯外照射放射治疗，结果表明生存结果并无差异。据报道，单纯化疗的盆腔复发率高于包括外照射放射治疗的治疗方案，因此临床试验中已探索了外照射放射治疗与化疗的联合治疗。

随机化 III 期 PORTEC-3 试验旨在研究对于高危子宫内膜癌女性，联合辅助化疗和放疗（放化疗）方案与单纯外照射放疗相比的益处。先前报告的疗效结果通过基于时间的分析和中位随访期 60.2 个月（IQR 48.1–73.1）显示，与单纯放疗相比，放化疗患者的无失败生存率显著提高了 7%（5 年时 76%比69%），但总体生存率没有显著差异（5 年时 82%比77%）。在亚组分析中，放化疗的最大无失败生存率获益（11%；5 年时 69%比58%）出现在 III 期患者中，她们的基线复发风险高于 I-II 期患者。

PORTEC-3 试验的当前分析的目的是展示复发、治疗和复发后生存的模式以及对长期随访的主要终点的更新（事后）分析。

讨论

PORTEC-3 试验的最新结果显示，中位随访期更长，为 72 个月，75% 的参与者已完成 5 年随访，结果显示，对于高风险子宫内膜癌，放化疗与单纯放疗相比，总生存率和无失败生存率均有显著改善。5 年绝对改善为总生存率 5%（HR 0.70；95% CI 0.51–0.97），无失败生存率 7%（0.70；0.52–0.94）。大多数复发位于远处，两组的局部和区域控制效果均很好。放疗组的女性首次复发时接受化疗的可能性更大。与其他组织学类型的女性相比，浆液性癌症女性的总生存率和无失败生存率较差，与单纯放疗相比，放化疗可以显著提高这些女性的总生存率（绝对改善 19%；HR 0.48 [95% CI 0.24–0.96]）和无失败生存率（绝对改善 12%；0.42 [0.22–0.80]）。

几十年来，外照射放射治疗一直是高危子宫内膜癌女性的标准辅助治疗。由于比较单纯辅助化疗和单纯外照射放射治疗的试验并未显示生存率差异，因此在随机 NSGO-EC-9501/EORTC-55991 试验中研究了外照射放射治疗与四周期铂类化疗相结合的情况。与ManGO ILIADE-III 试验的汇总分析显示，与单纯放疗相比，放化疗的 5 年无进展生存率显著改善（78% vs 69%，p=0.01），但 5 年总生存率没有显著改善（82% vs 75%；p=0.07）。RTOG 9708 第 2 期试验研究了外照射放射治疗与同期和辅助化疗相结合的情况，两种治疗方式均在手术后早期开始。这种组合显示出可控的毒性，5 年总生存率为 85%，无复发生存率为 79%。PORTEC-3 试验在一项大型随机试验中证实了这些高生存率，估计放化疗组的 5 年总生存率为 79%，5 年无失败生存率为 73%。

高危子宫内膜癌包括一组异质性肿瘤，既有具有高危特征的早期疾病，也有晚期子宫内膜癌和非子宫内膜样肿瘤。按分期分析结果时，III 期子宫内膜癌患者的复发风险显著高于 I-II 期患者。对于 I-II 期子宫内膜癌患者，联合辅助治疗仅使 5 年总生存率绝对改善 2%（HR 0.84；95% CI 0.52–1.38），无失败生存率绝对改善 4%（0.87；0.56–1.36）。妇科肿瘤组 (GOG)-249 试验的结果支持这些结果，在该试验中，I-II 期子宫内膜癌女性被随机分配接受外束放射治疗或阴道近距离放射治疗和三个周期的卡铂-紫杉醇化疗。报告称总体生存率或无复发生存率无差异，但阴道近距离放射治疗和化疗后盆腔和主动脉旁复发率明显更高。综合GOG-249 和 PORTEC-3 试验的结果，放化疗在 I-II 期子宫内膜癌中取得的无失败生存率和总体生存率的微小获益似乎不足以证明联合治疗会导致这些患者不良事件发生率增加、生活质量下降和治疗时间延长。

对于 PORTEC-3 中的 III 期子宫内膜癌女性，与单纯放疗相比，放化疗显著提高了总生存率 (HR 0.63) 和无失败生存率 (HR 0.61)。在 GOG-258 试验中，813 名 III-IVA 期子宫内膜癌女性被随机分配接受盆腔外束放疗和同期辅助化疗（与 PORTEC-3 试验的时间表相同），或接受单纯化疗（六个周期的卡铂和紫杉醇）。虽然无复发生存率和总生存率没有差异，但单纯化疗女性的阴道复发率 (HR 0.36) 和盆腔或主动脉旁复发率或两者均有 (HR 0.43) 明显更高。尽管使用与 PORTEC-3 相同的放化疗方案，GOG-258 的无复发生存率为 59%（97% 为 III 期），而 PORTEC-3 的 III 期疾病无复发生存率为 71%。在回顾性队列中，仅用化疗治疗后也发现局部区域复发率较高，支持在接受辅助化疗的患者中继续使用盆腔放疗。综合这两项近期大型试验的结果，应讨论并建议 III 期子宫内膜癌女性增加化疗，作为医生和患者共同决策的一部分，以提高无失败生存率和总体生存率。

浆液性癌患者的总生存率和无失败生存率低于子宫内膜样癌和透明细胞癌患者，不同疾病分期浆液性癌患者的总生存率和无失败生存率差异比其他组织学类型患者更明显。回顾性研究报告称，浆液性癌患者接受化疗后总生存率和无复发生存率有所提高。然而，在几项随机试验中，对不同组织学类型的治疗效果进行的亚组分析并未证实这种益处。 GOG 研究表明，对转移性和复发性子宫内膜癌患者进行了四项随机化疗试验，共纳入 1203 名患者，未发现治疗反应与组织学类型之间存在关联。然而，在PORTEC -3 试验中，发现接受放化疗的浆液性癌女性的总生存率和无失败生存率均有显著提高。但是，出于多种原因，应谨慎解读此类亚组分析。这些试验中患有浆液性癌的患者数量相对较少，而且浆液性癌经常与透明细胞癌归为一类。在目前的 PORTEC-3 分析中，我们发现透明细胞癌患者的复发率与子宫内膜样肿瘤患者的复发率相似，明显低于浆液性癌患者的复发率。在解释亚组分析时要考虑的另一个因素是不同试验中使用的化疗方案不同。在 NSGO/EORTC 试验、 GOG-122 试验和 GOG 转移性子宫内膜癌分析中使用了以顺铂为基础的组合，而在 PORTEC-3、GOG-249 和 GOG-258 试验中则采用了卡铂和紫杉醇。

PORTEC-3 试验纳入了 105 名患有浆液性癌症的患者。PORTEC-3 是首个显示联合辅助治疗可显著提高患有浆液性癌症的女性总体生存率和无失败生存率的随机试验，但绝对值上主要针对较高分期的疾病。由于患者数量和事件数量太少，无法报告不同分期浆液性癌症的治疗效果。为了进一步改善患有浆液性癌症的女性的生存结果，应探索基于分子改变的靶向疗法。浆液性癌症的特点是 TP53 突变频率高，据报道约 25% 的患者 HER2/neu 过度表达，在化疗中添加曲妥珠单抗可能带来无进展生存率的益处。

PORTEC- 3试验中的大多数首次复发位于远处，只有少数同时发生阴道或盆腔复发。单独的阴道或盆腔复发很少见。这一结果与其他在两组中均使用放射治疗的随机试验的结果一致。 PORTEC- 3方案基于 RTOG-9708 第 2 期试验，两种治疗方式均在手术后早期开始，旨在实现两种治疗方式的快速疗效，并通过两个并行周期潜在地提高放疗的效果。目前，两项大型随机试验已证明该方案安全有效，并提供了毒性和生活质量数据，而目前尚无第 3 期证据表明其他放疗和化疗序列的具体益处。在按顺序或所谓的三明治方案进行化疗和放疗的实践中存在很大差异；同时开始两种治疗方式可能最有效和最高效。由于大多数首次复发发生在远处（尽管联合治疗组的复发率低于仅放疗组），因此可以推测是否应该同时进行多药化疗。然而，没有证据表明子宫内膜癌有其他同时治疗方案，而例如，每周一次的卡铂和紫杉醇已被证明对食管癌患者有效。

ANZGOG 小组在其 PORTEC-3 参与者中开展了一项患者偏好研究，超过 50% 的女性报告称，5% 的生存率改善或额外 1 年的生存率足以使化疗值得。尽管两个共同主要终点均显示出显着改善并且在此范围内，但权衡放化疗的益处与不良事件风险的增加仍然很重要。在治疗后的第一年，联合治疗组报告的严重不良事件明显增多，健康相关生活质量下降。然而，患者恢复迅速，从 12 个月起，3-4 级不良事件没有显着差异。在随机分组后60个月，联合治疗中报告 2 级毒性的患者明显增多，其中感觉神经病变最为显著（6% vs 0%）且具有临床相关性。

该分析的一个局限性是亚组分析没有说服力，生存更新是非预先指定的事后分析，在 95% 的必需无失败生存事件发生后，需要额外的 12 个月随访时间。然而，之前的（基于时间的）分析已经显示无失败生存率显著改善，总体生存率差异接近显著。总体生存率和无失败生存率的差异仍然存在，甚至随着随访时间的延长和记录的事件增多而变得更大。

就我们的研究结果的统计学意义而言，无失败生存的 p 值为 0.016，总体生存的 p 值为 0.034，而根据 Pocock 校正声称研究为阳性的界限为 0.031（即，如果其中一个或两个 p 值低于 0.031，则该研究被视为阳性）。顺序拒绝原则14意味着，由于无失败生存无治疗差异的零假设被拒绝（p

通过整合分子特征可以更好地选择接受辅助治疗的女性。对于中危子宫内膜癌，报告称综合临床病理学和分子风险因素可改善风险评估。这种方法目前正在随机 PORTEC-4a 试验 ( NCT03469674 ) 中进行测试。TransPORTEC 联盟的一项初步研究表明，确定癌症基因组图谱组所描述的分子亚组也改善了高危子宫内膜癌的风险评估。作为国际合作的一部分，正在对 PORTEC-3 参与者捐赠的肿瘤组织样本进行转化研究。将确定分子亚组和其他分子特征，并探讨辅助化疗相对于这些因素的益处。

总之，这项最新的 PORTEC-3 试验分析表明，对于高风险子宫内膜癌患者，与单纯放疗相比，放化疗可提高 5 年总体生存率和无失败生存率，其中 III 期疾病或浆液性癌症或两者兼有的女性从化疗中获得的绝对益处最大。大多数复发位于远处，这表明需要新的全身治疗方法来改善生存结果。分子分析有可能改善风险分层，并应用于识别可以从化疗中获得最大益处的亚组并选择患者进行靶向治疗；对 PORTEC-3 试验参与者捐赠的组织样本的分子研究正在进行中。

Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): patterns of recurrence and post-hoc survival analysis of a randomised phase 3 trial - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号