摘要：在当今医学科研领域，类器官技术正蓬勃兴起，为诸多复杂疾病的研究与治疗带来了革命性的曙光。其中，肺类器官的研究进展尤为引人注目。美国密歇根大学医学院 Jason R. Spence 教授团队在 Nature Protocols 上发表的肺类器官模型相关研究，宛如

在当今医学科研领域，类器官技术正蓬勃兴起，为诸多复杂疾病的研究与治疗带来了革命性的曙光。其中，肺类器官的研究进展尤为引人注目。美国密歇根大学医学院 Jason R. Spence 教授团队在 Nature Protocols 上发表的肺类器官模型相关研究，宛如一颗璀璨的新星，照亮了我们探索肺部奥秘、攻克肺部疾病的前行之路。

一、肺类器官研究的时代背景与意义

肺部作为人体呼吸系统的核心器官，承担着气体交换这一关乎生命存续的关键功能。然而，肺部疾病却如影随形，从先天性肺部发育异常到慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺癌等各类后天性疾病，严重威胁着人类的健康福祉。传统的肺部研究模型，如二维细胞培养，难以真实还原肺部复杂的组织结构与生理功能；动物模型虽有一定优势，但物种差异始终是横亘在精准医学研究道路上的一道鸿沟。肺类器官技术的应运而生，恰好填补了这一空白，为我们提供了一个高度模拟人类肺部发育与疾病发生的理想平台。

从基础科学研究角度看，肺类器官能够精准模拟肺发育的多个关键过程，这对于深入探究肺部发育的分子机制、上皮细胞命运决定以及上皮 - 间质相互作用等前沿课题意义非凡。例如，胚胎时期肺部的发育是一个极其复杂且精细的过程，涉及多种信号通路的时空协同调控。通过构建肺类器官，研究者们得以在体外重现这一过程，细致观察不同信号通路的激活或抑制如何引导干细胞分化为特定的肺细胞类型，进而揭示肺发育的核心密码。这不仅有助于我们从根源上理解肺部先天性疾病的发病机制，更能为后续的预防与干预策略提供坚实的理论基石。

在临床应用领域，肺类器官的潜力更是不可限量。对于肺部疾病的药物研发而言，肺类器官可作为高效的药敏测试平台。以往，新药研发过程中的药敏试验多依赖于动物模型或有限的人体临床试验，前者存在物种差异导致的药效偏差，后者则面临伦理考量与样本量受限等问题。如今，利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）构建肺类器官，能够高度模拟患者自身肺部组织的特性，在此基础上进行药物筛选，精准预测药物疗效，大大提高新药研发的成功率，缩短研发周期，为无数肺部疾病患者带来更快、更有效的治疗希望。再者，肺类器官在再生医学领域展现出了令人瞩目的前景，为终末期肺部疾病患者的组织修复与器官替代提供了全新的可能性。

二、肺类器官的构建：一场精妙的细胞 “编程” 之旅

Jason R. Spence 教授团队开发的肺类器官构建技术，犹如一场精心编排的细胞 “编程” 舞蹈，每一个步骤都蕴含着对细胞生物学与发育生物学原理的深刻洞察。

起始阶段，研究人员将目光聚焦于人类多能干细胞（hPSCs），这类神奇的细胞宛如一块未经雕琢的璞玉，具备分化为人体各种细胞类型的无限潜力。首先，运用激活素 A 作为 “引导者”，巧妙地将 hPSCs 引向决定性内胚层这一特定的分化路径。这一过程如同在细胞的命运岔路口，为其指明了前进的方向。紧接着，通过 SB - 431542 抑制 TGF - β 信号通路、NOGGIN 抑制 BMP 信号通路，同时激活 WNT（CHIR - 99021）、Hedgehog（SAG）和 FGF4 信号通路，宛如一场交响乐演奏中的不同声部配合，协同作用下将细胞进一步引导向前胃内胚层。在精心调控的培养环境中持续培养 9 - 10 天，此时，前胃小球如同孕育中的生命胚胎，会自发聚集，为后续的分化进程积蓄力量。

当这些前胃小球发育到一定阶段，便迎来了关键的分化抉择时刻。若将其转移至 Matrigel 液滴中进行培养，不同肺谱系的分化便如同开启了多扇通往不同未来的大门，而这一切都由生长因子信号环境这位 “守门人” 掌控。使用含有 FGF7、CHIR - 99021 和 ATRA 的无血清培养基处理前胃小球，一场奇妙的细胞演变悄然发生，14 天培养后，芽尖祖细胞类器官逐渐崭露头角，其中蕴含着具有多向分化潜力的芽尖祖细胞，仿佛是一群怀揣无限可能的 “种子选手”，随时准备在合适的条件下分化为各种肺部细胞类型。倘若选择另一条 “培养之路”，即使用 1% 胎牛血清和高浓度的 FGF10 处理前胃小球，并耐心培养约 50 天，那么将会形成包含胎儿气道样结构、周围肺间充质和肺泡祖细胞样细胞的人类肺类器官，这一成果宛如精心雕琢的艺术品，高度还原了人类胎儿肺组织的复杂结构。

在整个构建过程中，如何确保细胞按照预期分化是至关重要的环节。研究团队巧妙地借助从人类肺发育中识别的特定 mRNA 和蛋白标志物作为 “检测标尺”，通过精准检测这些标志物的表达情况，实时监控细胞的分化进程，及时调整培养条件，确保每一步都朝着构建完美肺类器官的目标稳步迈进。

三、肺类器官的多元应用：点亮肺部疾病治疗的希望之光

（一）肺类器官在基础研究中的应用

通过构建肺类器官，研究者们得以近距离观察肺部发育的微观过程。例如，在类器官发育过程中，能够清晰地看到气道上皮细胞从干细胞逐步分化而来的动态变化，以及上皮 - 间质相互作用如何塑造肺部的三维结构。这不仅验证了既往基于动物模型和人体研究的诸多理论，还发现了一些新的细胞行为模式和信号传导通路，为完善肺部发育理论体系提供了大量一手资料。

以囊性纤维化（CF）为例，这是一种由基因突变导致的遗传性肺部疾病。利用患者来源的 iPSC 构建肺类器官，能够精准重现 CF 患者肺部细胞的病理特征，如氯离子通道功能异常等。通过在类器官上进行基因编辑、药物干预等实验，深入探究疾病发生的分子机制，为开发针对性的治疗方法奠定基础。

（二）肺类器官在再生医学中的应用

人类肺类器官可以接种到生物工程化的聚乳酸 - 共聚乙交酯（PLG）支架上，并移植到小鼠脂肪垫中，开启了一场体外培育肺部组织并实现体内移植的奇妙之旅。在约 8 周的时间内，这些移植的结构如同在小鼠体内扎根生长的 “小树苗”，能够生长到超过直径 1 cm。通过 H&E 染色分析以及一系列组织学检测手段，惊喜地发现移植后的人类肺类器官含有类似气道的结构，且具备多种肺部细胞类型，如 NKX2.1 阳性的气道上皮结构、乙酰化微管蛋白阳性的多纤毛细胞等。这一成果为未来实现人类肺部组织的体外大规模培育与临床移植带来了无限希望，有望解决终末期肺部疾病患者供体器官短缺的难题。

芽尖祖细胞类器官凭借其良好的操作性和多向分化潜力，在受损小鼠气道的移植修复中大放异彩。研究人员将约 50 万个芽尖祖细胞类器官细胞注射到气道损伤后 24 小时的小鼠气道中，宛如一支 “救援部队” 奔赴受损战场。移植后，小鼠在 6 周内逐渐恢复健康，第五周开始通过饮水给予多西环素（DOX），存活的人类细胞如同接收到 “指令”，开始表达 GFP，便于研究者追踪观察。进一步分析发现，移植细胞不仅表达了人类核标志物 NuMA，还展现出多种分化标志物，如多纤毛细胞标志物乙酰化微管蛋白和杯状细胞标志物 MUC5AC，并且与宿主上皮实现了无缝融合。这表明芽尖祖细胞类器官有望成为肺部损伤修复的 “生力军”，为临床治疗提供了全新的策略。

（三）肺类器官在药物研发中的应用

在新药研发过程中，肺类器官可作为理想的药敏测试模型。以往，药物研发人员在筛选针对肺部疾病的新药时，常常面临动物模型与人体反应差异较大的困境。如今，利用肺类器官，能够在体外高度模拟人体肺部组织环境，将候选药物直接作用于类器官，观察其对细胞生长、分化、功能等方面的影响，精准评估药物疗效。例如，在抗肺癌药物研发中，通过构建肺癌患者来源的肺类器官，对一系列靶向药物进行测试，能够快速筛选出对特定患者肿瘤细胞最为敏感的药物，实现个性化医疗，提高治疗成功率，降低药物研发成本。

四、展望未来：肺类器官研究的星辰大海

尽管当前肺类器官研究已经取得了令人瞩目的成就，但这仅仅是探索征程的开端。未来，随着技术的不断革新与跨学科研究的深入融合，肺类器官领域有望迎来更多突破性进展。

一方面，在构建技术上，研究者们将致力于进一步优化肺类器官的构建流程，提高构建效率与成功率，降低成本，使其能够更广泛地应用于基础研究与临床实践。例如，探索新的信号通路调控分子，简化培养条件，实现从实验室到临床的快速转化。

另一方面，在应用拓展领域，肺类器官将与基因编辑、单细胞测序、人工智能等前沿技术深度结合。通过基因编辑技术，精准修复肺类器官中的致病基因突变，为遗传性肺部疾病患者提供治愈的希望；借助单细胞测序技术，深入剖析肺类器官中每一个细胞的基因表达谱、功能状态，进一步揭示肺部发育与疾病发生的微观机制；利用人工智能技术，对海量的肺类器官实验数据进行分析挖掘，预测药物疗效、优化治疗方案，实现肺部疾病诊疗的智能化、精准化。

总之，肺类器官作为肺部研究与再生医学领域的一颗耀眼明珠，承载着无数科研人员攻克肺部疾病、守护人类健康的梦想。在未来的日子里，它必将持续绽放光芒，为人类健康事业带来更多福祉，引领我们迈向一个没有肺部疾病阴霾的美好未来。

来源：医学顾事