摘要：在过去的十年中，靶向治疗和免疫治疗已经彻底改变了各种癌症的治疗方法。尽管曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌患者进行靶向治疗，但生存率一直很低，主要是由于疾病进展和与治疗相关的毒性。活跃发展的一个领域是寻找理想的单克隆抗体（IMAB），从而避免不必要的副作用。基于此，
在过去的十年中，靶向治疗和免疫治疗已经彻底改变了各种癌症的治疗方法。尽管曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌患者进行靶向治疗，但生存率一直很低，主要是由于疾病进展和与治疗相关的毒性。活跃发展的一个领域是寻找理想的单克隆抗体（IMAB），从而避免不必要的副作用。基于此，众多研究人员将目光锁定一一个新兴胃癌治疗性靶标——Claudin 18.2，这个靶标的发现也翻开了胃癌靶向治疗的新篇章。
Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。
基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。
喜讯！科济药业CLDN18.2 CAR-T胃癌关键II期临床试验取得初步阳性结果
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。
就在2024年12月30日，科济药业宣布，其自主研发的靶向Claudin18.2的自体CAR-T疗法——舒瑞基奥仑赛注射液（satri-cel，CT041）在治疗胃癌的中国关键II期临床试验CT041-ST-01（NCT04581473）中取得了重要突破，成功达到主要终点；与研究者选择的治疗组相比，PFS（无进展生存期）有显著改善。这一成果标志着实体瘤CAR-T疗法领域迈出了重要一步。
据无癌家园小编获悉，这款CAR-T疗法将于2025年上半年向国家药品监督管理局（NMPA）递交新药申请（NDA），如果一切顺利的话，舒瑞基奥仑赛即将成为全球首款针对实体瘤的CAR-T产品，早日惠及广大患者。2023年4月20日，CT041已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。
CT041取得成就一览
2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可；
2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌；
2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定、欧洲“优先药物”（PRIME）资格；
2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）资格。
2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）同意进入确证性Ⅱ期临床试验！
疾病控制率达92%！全球首创CLDN18.2 CAR-T舒瑞基奥仑赛治疗胃癌效果惊艳
Satri-cel是一种潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。
2024年6月3日，科济药业靶向Claudin18.2 CAR-T产品Satri-cel治疗胃肠道肿瘤：1期临床试验的最终结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上。
▲截自《Nature Medicine》杂志
这是一项单臂、开放标签的I期临床试验，旨在评估Satri-cel在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日~2022年1月21日期间进行患者入组，共有98例患者接受了Satri-cel输注。数据截止到2024年1月26日，中位随访时间为32.4个月，最长随访时间为41.0个月。
98例患者中有90例（91.8%）基线有靶病灶，其中70例患者显示肿瘤不同程度的肿瘤退缩。所有98例CLDN18.2阳性的晚期胃肠道肿瘤患者（包括胃和胃食管交界腺癌、胰腺癌、胆管癌等）的客观缓解率（ORR）为38.8%，疾病控制率（DCR）为91.8%，中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位总生存期（OS）为8.8个月。
在51例Satri-cel单药治疗、存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位缓解持续时间（mDOR）为6.4个月。
在所有接受Satri-cel单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=59）中，中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，中位总生存期（mOS）为9.0个月，12个月的生存率为37.3%。临床获益人群（即CR/PR+SD≥6个月）（n=36）的生存获益更加显著，中位无进展生存期（mPFS）为8.4个月（vs 2.6个月），中位总生存期（mOS）为12.5个月（vs 4.0个月）。
此外，Claudin18.2高表达且无肝转移或骨转移的胃癌/食管胃结合部腺癌患者（n=35）也显示出更加显著的治疗获益，mPFS和mOS分别为8.4个月（vs 3.7个月）和13.1个月（vs 6.3个月）。
北京大学肿瘤医院的沈琳教授表示：“Satri-cel在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者，特别是胃癌/食管胃结合部腺癌患者中显示出极具前景的疗效和可控的安全性特征。这一研究标志着CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域的重大进展，意味着CAR-T有可能改变现有的治疗范式，也为探索更多创新性研究提供了重要的参考。”
据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE（国家药监局）发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。
因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。
目前国内有多款针对Claudin18.2的新药物，例如：
（1）LM302注射液（CLDN18.2ADCC单克隆抗体）——无法手术切除初治胃癌，需要CLDN18.2 表达阳性。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺。
（2）TQB2103（Claudin 18.2ADC）——标准治疗后不耐受或进展，需要CLDN18.2 表达检测。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺癌。
除了上述小编提到的热门靶点Claudin18.2外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。
中国CAR-T细胞临床试验进入井喷时代，或弯道超车！
根据国家药审中心及企业公告梳理，人民日报健康客户端的记者发现，目前国内在研的CAR-T产品超过25款，其中包括传奇生物、科济生物、药明巨诺、森朗生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。这些公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！
本文为无癌家园原创
来源：无癌家园i