摘要：鼻咽癌（NPC）是头颈部肿瘤中最常见的恶性肿瘤之一。由于NPC发病隐匿，早期患者往往无明显症状，大部分患者确诊时已为中晚期1，治疗预后不佳。传统放疗和化疗疗效有限，且常伴随严重的不良反应，严重影响患者的治疗进程、生活质量，并加剧疾病负担。近年来，随着PD-1/
前言
鼻咽癌（NPC）是头颈部肿瘤中最常见的恶性肿瘤之一。由于NPC发病隐匿，早期患者往往无明显症状，大部分患者确诊时已为中晚期1，治疗预后不佳。传统放疗和化疗疗效有限，且常伴随严重的不良反应，严重影响患者的治疗进程、生活质量，并加剧疾病负担。近年来，随着PD-1/PD-L1抑制剂研究的深入，中国NPC治疗领域取得了突破性进展，为患者带来了福音。近期，中国首个人源化抗PD-L1单抗塔戈利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于复发/转移性NPC（R/M NPC）患者的三线及以上治疗，为患者提供了新的治疗选择。为深入了解塔戈利单抗在R/M NPC领域的治疗潜力及鼻咽癌免疫治疗的发展趋势，医脉通有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授进行专访，聆听并分享其宝贵的专业见解。- 石远凯教授 -
肿瘤学博士，肿瘤内科主任医师，博士研究生导师
中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员
国家药监局药品审评专家咨询委员会委员
上海证券交易所科技创新咨询委员会第一届、第二届委员
中国癌症基金会第八届理事长
雄安新区医学会第一届会长
雄安新区癌症中心主任
鼻咽癌复发转移风险大，后续治疗挑战重重
NPC是一种全球发病率分布不均的恶性肿瘤，尤其在东亚、东南亚以及我国南部省份尤为高发。2020年全球癌症报告显示，世界范围内NPC年新发13.34万例，死亡8万例，近半数发生在中国，尤以广西和广东最为高发2。石远凯教授介绍，与其他头颈部鳞状细胞癌亚型相比，NPC的显著特征体现在其非手术治疗方式、特定的病因以及预后情况上。大多数NPC与EB病毒感染有关，早期及局部晚期NPC经标准同步放化疗治疗后，5年生存率可达85％-90％。但NPC是头颈部鳞状细胞癌中极容易出现复发和远处转移的恶性肿瘤之一。调查显示，近10％的NPC患者在根治性治疗后出现复发，15％-30％的患者出现远处转移石远凯教授指出，在传统治疗时代，再程放疗可使一部分局部区域复发NPC患者长期生存，但会引起更多的不良反应和后遗症，严重影响患者的生活质量，放疗的时机和化疗的方案仍需要进一步研究。含铂化疗作为R/M NPC的一线治疗策略虽被广泛采用，却仅能实现短期的治疗效果，患者的12个月无进展生存期（PFS）率仅为20%4。更为棘手的是，一旦一线治疗失败，R/M NPC患者可选择的治疗手段匮乏，缺乏公认的标准治疗方案，这无疑是该领域治疗的一大挑战。疗效安全性双优，塔戈利单抗革新复发/转移性鼻咽癌后线治疗
随着免疫疗法的蓬勃发展，NPC的诊疗手段正经历着前所未有的革命性变化。研究显示，高达89%-95%的NPC患者体内存在PD-L1表达，不仅会导致T细胞功能衰竭，还与NPC的复发、转移及临床恶化进程紧密相关5。石远凯教授介绍，塔戈利单抗作为一款由我国自主研发的创新性人源化抗PD-L1单抗，其稳定性极高，远超天然IgG4稳定性的100倍，且不会与其他IgG发生交叉结合，从而不会介导免疫逃逸。此外，塔戈利单抗的亲水性设计增强了其在体内的稳定性。尤为值得一提的是，研发人员通过L234A、L235A和G237A的定点突变技术对该药物Fc段进行了优化，消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）效应。塔戈利单抗独特的药物结构实现了疗效与安全性的双平衡。在一项评估塔戈利单抗单药用于R/M NPC三线治疗疗效和安全性的单臂、开放、多中心II期研究中6。全分析集（FAS）人群共132例，其中肝转移的患者占比43.9%，既往接受过三线及以上化疗的患者占比达31.8%。研究结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为26.5%，中位PFS为2.8个月，中位总生存期（OS）长达16.2个月。安全性方面，73.2%的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），15.0%的患者发生≥3级TRAE，总体安全性良好且可控。图1. ORR、DCR及DoR结果
图2. PFS结果
图3. OS结果
基于此，塔戈利单抗已被我国NMPA批准用于R/M NPC患者的三线及以上治疗，为这类患者群体提供了全新的治疗途径，并对NPC的整体治疗格局产生了深远的影响，预示着它将成为未来NPC治疗领域的一股重要新兴力量。更重要的是，作为全球首个获批R/M NPC适应证的抗PD-L1单抗，塔戈利单抗的成功上市彰显了其在这一领域的创新实力和领先地位，标志着中国在NPC免疫治疗领域的自主研发能力迈上了新的台阶，石远凯教授高度评价道。
塔戈利单抗III期扬帆起航，点亮鼻咽癌患者治疗新曙光
在II期注册临床研究中，塔戈利单抗针对多线化疗失败的R/M NPC患者展现出的疗效与安全性，为其在一线治疗中的探索奠定了坚实基础。石远凯教授介绍，目前，塔戈利单抗联合顺铂和吉西他滨对照安慰剂联合化疗一线治疗R/M NPC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验已顺利开展。期待该III期临床研究能够进一步验证其疗效和安全性，为其广泛应用提供更为坚实的支撑，并为R/M NPC患者带来更佳的一线治疗选择。
在研发更多创新治疗方案的同时，研究者未来也应进一步加强疗效预测标志物的探索，石远凯教授补充道。现有研究显示，PD-L1高表达的R/M NPC患者对免疫治疗的有效率普遍较高，与此同时，PD-L1低表达患者中的部分个体亦能观察到治疗的有效性7，这凸显了免疫治疗应答的多样性和复杂性。为了进一步提升免疫治疗的疗效，未来的研究亟需深入挖掘更多特异性的生物标志物。目前，PD-L1表达状态、肿瘤突变负荷（TMB）以及循环EB病毒DNA（EBV-DNA）等生物标志物在预测免疫治疗疗效方面已初显成效，然而，这些标志物的预测准确性仍需通过更长期、更大规模的临床试验及随访数据进行验证。这些研究不仅将深化我们对免疫治疗应答机制的理解，还将为R/M NPC患者提供更加精准、有效的个性化治疗方案，从而改善患者的预后和生活质量。参考文献：
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7. Ma BBY, Lim WT, Goh BC, et al. Antitumor Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An International, Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742) .J Clin Oncol. 2018;36(14):1412-1418.
审校：Felicia
排版：Faline
执行：Aurora
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来源：医脉通肿瘤科