摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

本期特邀中山大学肿瘤防治中心马骏院士、张媛副主任医师团队解读2024年度鼻咽癌领域研究进展。

本文作者

盘点正文

根据世界卫生组织（WHO）公布的2022年统计数据，全球范围内年度新诊断鼻咽癌12.0万例，死亡7.3万例。据国家癌症中心公布的同年度数据，我国鼻咽癌新发病例数5.1万例，死亡2.8万例，其中男性发病率约30/10万，女性发病率约13/10万，男性的发病率约为女性的2.3倍。步入2024年，诸多研究成果为鼻咽癌筛查提供了崭新的思路与方案，对临床分期标准予以更新，多项临床试验促使鼻咽癌迈入了免疫治疗新时代，这些研究有助于提高鼻咽癌患者早诊早治、患者治疗效果与生存质量。

一、筛查技术的进展

中山市人民医院季明芳教授团队与厦门大学夏宁邵院士团队在国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表研究成果，他们发现BNLF2b基因编码多肽的总抗体（P85-Ab）作为鼻咽癌标志物可显著提升鼻咽癌筛查效能。P85-Ab联合双抗体筛查方案可将鼻咽癌筛查阳性预测值提高10倍。未来随着P85-Ab筛查试剂盒的应用，有助于提高鼻咽癌早期筛查的准确性和效率，扩大筛查受众面，为更多鼻咽癌患者争取早诊断机会。

二、分期标准的更新

中山大学肿瘤防治中心马骏院士团队在《癌症细胞》（Cancer Cell）发表 “EBV相关鼻咽癌第八版TNM临床分期修订” 成果。该研究基于近万名鼻咽癌患者的临床大数据分析，针对现行国际通用的AJCC/UICC鼻咽癌第八版临床分期系统应用中存在的问题，根据研究中不同亚组患者的预后不同，并参考治疗原则，重新构建了新版分期模型。其中部分修订建议随后被福建省肿瘤医院潘建基教授和香港大学深圳医院李咏梅教授团队于今年在《美国医学会杂志肿瘤学分册》（JAMA Oncol）杂志上发表的关于鼻咽癌TNM分期标准的研究所验证，最终被AJCC/UICC第九版鼻咽癌分期系统所采纳。相关分期修订包括：将显著的高级别颈部淋巴结包膜外侵升为N3；将T2N0亚组同T1N0亚组合并为IA期，T1-2N1为IB期，原III期改为II期，原IVA期改为III期；转移鼻咽癌为IV期，并根据转移灶个数将初诊转移性鼻咽癌分为M1a和M1b。

相较于第八版分期，AJCC/UICC第九版分期系统使不同预后风险的鼻咽癌患者的划分更加精细合理，同时更符合目前当前治疗策略，对未来鼻咽癌精准化规范化诊疗的实施具有重大推进作用。

三、基础与转化研究的新发现

1 鼻咽癌三级淋巴结构促进免疫治疗疗效

中山大学肿瘤防治中心贝锦新团队在《自然·通讯》（Nat Commun）发表研究成果，他们通过大规模鼻咽癌单细胞转录组及空间转录组数据揭示了鼻咽癌三级淋巴结构的细胞组成及分子特征，发现三级淋巴结构中浆细胞分泌的抗体促进了高表达EBV相关分子的肿瘤细胞凋亡，而经历生发中心反应的浆细胞抗体产生减少，不利于鼻咽癌患者的预后。另外，三级淋巴结构相关的CXCL13+CAFs可促进B细胞分化和成熟，可能在促进鼻咽癌患者免疫应答和改善预后中发挥着关键作用。在既往鼻咽癌异质性微环境研究（Chenet al. Nat Commun, 2021）的基础上，该研究进一步讨论了三级淋巴结构抑制肿瘤进展和促进免疫治疗的机制，为鼻咽癌免疫治疗策略提供新的思路。

2 血浆EBVDNA无创实时监测鼻咽癌治疗疗效

中山大学肿瘤防治中心孙颖、马骏团队在《癌症细胞》（Cancer Cell）上发表研究成果：治疗中循环肿瘤DNA作为癌症患者实时动态风险监测的生物标志物：EP-SEASON研究。该研究以鼻咽癌作为研究模型，通过动态追踪患者血浆中的游离Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA，一种循环肿瘤DNA），利用无监督聚类的方法，根据各时间点cfEBV DNA清零分组间的危险比将患者划分为早反应型、中等反应型、迟反应型 和治疗抵抗型。在既往研究（Lv et al. Nat Commun, 2019）的基础上进一步完善了这一基于cfEBV DNA清零规律的分型体系，成功实现了对患者治疗响应性和复发转移风险的实时监测，为开展个体化治疗提供了可靠的生物标志物，研究结果有望帮助患者定制基于实时复发转移风险的个体化治疗策略。

四、治疗方法的突破

既往临床实践中，尽管患者采用了诱导化疗联合同期放化疗这一强化治疗方法，但仍有20%~30%的患者出现疾病复发或转移。因此为了进一步提高患者生存率，我们亟需寻找和开发新的、更为有效的治疗方法。而鼻咽癌原发肿瘤微环境中常浸润大量淋巴细胞，且大部分患者肿瘤组织高表达PD-L1，提示鼻咽癌可能对免疫检查点抑制剂敏感。在复发或转移性鼻咽癌中已证实化疗联合免疫疗法能够提高疗效，且毒副作用可控。然而，在局晚期鼻咽癌患者中，免疫治疗的作用尚未得到充分验证。

1 开启免疫治疗新时代

中山大学肿瘤防治中心马骏院士牵头，率先在医学权威期刊《柳叶刀》（Lancet）发表了一项PD-1抗体信迪利单抗全程联合放化疗治疗高危局部晚期鼻咽癌的III期临床研究（CONTINUUM试验）。该研究采用国际标准的前瞻性多中心临床试验设计，将高危鼻咽癌患者（T1-4N2-3M0或T4N1M0）随机分为2组，对照组接受标准的放疗前吉西他滨+顺铂化疗联合放疗中顺铂化疗，试验组在标准治疗基础上联合信迪利单抗治疗，包括放疗前3次、放疗中3次和放疗后6次，共12次。主要研究终点是无瘤生存。

研究共入组了425例患者，经过42个月的中位随访后，信迪利单抗将患者3年无瘤生存率从76%提高到了86%，无转移生存率从83%提高到90%，无复发生存率从86%提高到93%。在不良反应方面，信迪利单抗组的3-4级副作用发生率高于标准治疗组（74%对65%），大部分都是和放化疗相关的。3-4级免疫相关副作用的发生率为10%，有71%的患者能够完成方案规定的12次信迪利单抗治疗。此外，接受信迪利单抗治疗没有显著降低患者的生活质量。CONTINUUM试验首次在局部晚期鼻咽癌中证实了免疫治疗能显著提高患者的无瘤生存，开启了局部晚期鼻咽癌的免疫治疗新时代。

2 建立辅助免疫治疗新模式

中山大学肿瘤防治中心马骏院士团队在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头汇报了DIPPER试验的结果。该研究入组T1-4N2-3M0或T4N1M0局部晚期的鼻咽癌患者，在接受3个周期吉西他滨+顺铂诱导化疗贯根治性同步放化疗之后，按照1:1的比例随机，试验组接受12个周期卡瑞利珠单药治疗，对照组接受随访观察。

经过39个月的中位随访后，卡瑞利珠单抗将患者的3年无事件生存率从77.3%提高到了86.9%，无远处转移生存率从84.5%提高到92.4%，无复发生存率从87%提高到92.8%。试验组3~4级的不良反应发生率仅11.2%，81%的患者能够完成12疗程卡瑞利珠单抗治疗。DIPPER研究证明了辅助免疫治疗在局部晚期鼻咽癌中的价值，显著降低了复发转移的风险，同时毒性轻微，有望改变局部晚期鼻咽癌的临床实践。

3 探索诱导及辅助免疫治疗新策略

中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队在《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncol）上报道了一项诱导及辅助阶段使用PD-1单抗特瑞普利治疗局部晚期鼻咽癌的随机对照II期临床研究。该研究共纳入150名III期和IVa期且血浆高EBV DNA水平的局部晚期鼻咽癌患者，以2:1的比例随机接受2个周期特瑞普利单抗或安慰剂诱导治疗后，贯根治性同步放化疗，辅助阶段接受8周期特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。中位随访时间达到37.8个月，与单纯同期放化疗相比，诱导加辅助阶段的“免疫三明治”模式使得患者的2年PFS率从74.0%显著提高至92.0%，疾病进展风险降低60%，复发率降低13.3%，转移率降低10.6%，总生存率提高9.0%。两组≥3级治疗相关不良事件发生率相似（73.7%对68.0%），此外特瑞普利单抗联合治疗并未引起放疗的剂量调整。该研究是在局部晚期鼻咽癌领域对免疫治疗策略的深入探索，表明“免疫三明治”模式整体有效，且未给患者显著增加毒副作用。

以上鼻咽癌治疗的最新研究成果进一步巩固了免疫治疗在鼻咽癌治疗中的证据基础，实现了鼻咽癌个体化研究的突破。展望不远的将来，局晚期鼻咽癌下一步的免疫治疗研究方向，或将集中在进一步探讨免疫治疗在放化疗综合治疗中的最佳时机和疗程，以及探索预测患者对免疫治疗反应的生物标志物。在筛查领域，伴随新型标志物的持续挖掘、检测技术的迭代升级，鼻咽癌有望像高血压、糖尿病这类慢性病一样，早发现、早治疗，相信在医学科学家的共同努力下，鼻咽癌终将成为可防、可控、可治愈的普通疾病。

作者丨中山大学肿瘤防治中心 张媛、束仁佳、杜晓京、马骏

编辑丨中国医学论坛报 胡岳

来源：壹生