连发2篇Nature子刊：清华大学王一国等发现新的降糖激素-Feimin

摘要：葡萄糖稳态对于生存与健康至关重要。尽管哺乳动物在进食和禁食状态下血糖水平会有所波动，但通常会被精确维持在4-7 mM的范围内。这一过程依赖于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道的葡萄糖生成等多个组织的动态协作。

题图 | Pixabay

葡萄糖稳态对于生存与健康至关重要。尽管哺乳动物在进食和禁食状态下血糖水平会有所波动，但通常会被精确维持在4-7 mM的范围内。这一过程依赖于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道的葡萄糖生成等多个组织的动态协作。

尽管目前发现了多种促进葡萄糖生成的激素，但直接抑制葡萄糖生成和降低血糖的激素主要是胰岛素。由于糖尿病患者常存在胰岛素抵抗，寻找非胰岛素类的降糖激素成为研究热点和难点。

2024年1月2日，清华大学生命科学学院王一国团队，联合上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋团队，及山东第一医科大学附属中心医院宋勇峰团队，在Nature Metabolism期刊上在线发表了一篇题为" A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis "的研究论文。

研究团队发现并命名了一种新型肌肉分泌蛋白-Feimin（肌泌降糖素），并揭示了其在调节机体葡萄糖稳态中的重要作用和机制。

图：参考文献

为了寻找餐后降糖的激素，研究团队分析了禁食和重新进食后小鼠血清中的蛋白变化，发现20-50 kDa区间内出现了差异性蛋白条带。经质谱分析后，研究者鉴定出204种分泌蛋白，其中包括此前功能未知的蛋白C5orf24的鼠同源物（由B230219D22Rik基因编码）。

在进一步研究其分泌来源和功能后，该蛋白被命名为Feimin（肌泌降糖素）。

实验结果显示，Feimin在小鼠和人类中均表现为进食后分泌显著增加。利用不同组织特异性敲除Feimin的小鼠模型，研究表明该蛋白主要由骨骼肌分泌，是一种受进食刺激的肌细胞因子。

图1 Feimin调控血糖稳态的模式图（图：参考文献）

研究团队通过肌肉特异性Feimin敲除的小鼠进一步探究其在葡萄糖稳态中的作用机制。与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠在进食后血糖水平显著升高，肝脏和肌肉中的糖原储存减少，且骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，肝脏的葡萄糖生成增加。

外源性注射Feimin的实验表明，其与胰岛素联合作用可显著改善血糖水平并增强AKT信号通路的活性，表明二者存在协同效应，有望为糖尿病治疗提供新思路。

相比于胰岛素，Feimin虽对AKT的激活较弱，但作用时间更为持久（见图1A）。进一步通过受体siRNA文库筛选和高内涵筛选，研究团队最终确认Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK）。在敲除MERTK的模型小鼠中，观察到类似的餐后高血糖现象。

鉴于Feimin-MERTK信号轴在降低餐后血糖中的关键作用，研究团队对临床样本开展了遗传分析，发现携带MERTK（R466K）突变的个体餐后血糖水平升高。体外实验进一步显示，MERTK R466K显著降低了Feimin与受体的结合能力，进而削弱了AKT的激活，这可能解释了突变携带者餐后血糖水平升高的原因（见图1B）。

综上所述，Feimin-MERTK信号轴的发现为调控餐后血糖提供了新视角，并为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新靶点。

值得一提的是，2024年1月2日，清华大学生命科学学院王一国团队在Nature Metabolism期刊上在线发表了一篇题为" Cellular Feimin enhances exercise performance by suppressing muscle thermogenesis "的研究论文。

研究阐明了肌肉分泌因子Feimin在调节运动耐力中的作用及其机制。