摘要：2023年以来，以GLP-1药物为代表的减肥药市场在医药生物行业的资本寒冬里展现出独立于大环境的强劲走势，以海外MNC龙头诺和诺德和礼来的双寡头竞争为主要线索、映射国内上下游管线布局是之前行情的主要逻辑，国内能够迅速跟进海外进展的原料药企、CXO、Biotec

2023年以来，以GLP-1药物为代表的减肥药市场在医药生物行业的资本寒冬里展现出独立于大环境的强劲走势，以海外MNC龙头诺和诺德和礼来的双寡头竞争为主要线索、映射国内上下游管线布局是之前行情的主要逻辑，国内能够迅速跟进海外进展的原料药企、CXO、Biotech等都因此受益。

减肥药市场持续火爆的原因不仅在于GLP-1靶点具有强大的适应症拓展能力，也在于GLP-1药物获批减重适应症之后在业绩端的迅速放量。礼来的重磅双靶点减肥药替尔泊肽自上市以来业绩呈指数级增长，不断刷新市场预期，礼来也因此市值一度突破8000亿美元大关。减肥药能够迅速放量的背后是全球超重及肥胖人群庞大的基数支撑，全球超重及肥胖率(BMI≥25)合计约52%，预计2030年达35亿人、2035年达40亿人。

在GLP-1类药物的市场竞争中，礼来和诺和诺德长期以来构成了“双寡头”格局。然而，近期临床数据和市场表现的对比显示，这一均势正在被打破，礼来显然已经在减肥药市场中拔得头筹。

首先，礼来通过替尔泊肽（Zepbound®）展现了其在技术创新与市场布局上的显著领先地位。在一系列SURMOUNT研究中，尤其是最近的SURMOUNT-5头对头试验，替尔泊肽不仅在减重效果上全面优于诺和诺德的司美格鲁肽（Wegovy®），还以更高的疗效达标比例凸显了强劲的竞争优势。数据显示，在72周的治疗周期中，替尔泊肽的平均减重比例达到20.2%，远高于司美格鲁肽的13.7%，相对体重减轻实现了1.47倍。这一差距不仅是替尔泊肽技术优势的直接体现，也是其在肥胖治疗领域重塑竞争格局的重要一步。

与此形成对比的是，诺和诺德的下一代产品CagriSema在REDEFINE-1试验中的表现未能达到市场的高预期。尽管CagriSema显示出22.7%的体重减轻效果，接近替尔泊肽的数据，但仍低于公司设定的25%目标。这种“不及预期”直接导致市场对诺和诺德产品线竞争力的信心下降。诺和诺德股价因此大跌近18%，市值蒸发625亿美元，反映出资本市场对其未来竞争力的担忧。

更重要的是，礼来已不仅仅依赖单一产品的领先地位，而是通过一系列系统性试验和全面的市场战略，确立了其在GLP-1市场中的主导地位。从SURMOUNT-1到SURMOUNT-5，礼来不仅巩固了替尔泊肽在减重疗效上的优势，还通过扎实的数据积累和市场化推进进一步扩大了与诺和诺德之间的差距。相比之下，诺和诺德虽然在这一领域仍然具备深厚的研发基础，但其核心产品线的更新速度和效果正在逐渐落后。

综合来看，礼来在技术突破、临床优势和市场化表现方面已全面领先于诺和诺德，GLP-1市场的双寡头格局正在被打破。随着礼来进一步扩展其产品线和市场份额，这一优势很可能在未来几年中持续扩大，诺和诺德若无法实现突破性创新，将面临更大的竞争压力。

在未来减肥药的发展方向上，进一步提高减重幅度已经变得极为困难。目前的临床数据表明，减重25%可能已经是GLP-1类药物干预所能达到的效果极限，无论是礼来的三靶点药物Retatrutide还是诺和诺德的GLP-1/胰淀素复方CagriSema，都未能突破这一门槛。

以CagriSema为例，这款诺和诺德下一代减肥药在REDEFINE-1研究中显示，接受治疗的患者在68周后平均减重22.7%。尽管这一数据在临床上表现尚可，但与此前诺和诺德设定的25%预期目标仍有差距。这一结果不仅未能满足市场预期，还直接导致诺和诺德股价在数据公布后暴跌18%，市值蒸发625亿美元。究其原因，剂量耐受性问题可能是限制其疗效的重要因素。数据显示，在REDEFINE-1试验中，仅有57.3%的CagriSema组患者达到了最高剂量，而替尔泊肽和司美格鲁肽的类似研究中，这一比例分别达到84.9%和89.6%。

另一方面，礼来的Retatrutide虽然在二期临床中展现出48周24.2%的减重效果，但依然未能突破25%的减重上限。这一数据再次验证了现有技术路径下药物减重效果的边界。随着减重幅度接近人体的极限，药物干预的边际收益将逐渐递减，同时安全性和耐受性问题也将更为突出。

目前，两家巨头企业的产品管线布局进一步印证了减重25%是当前的天花板。例如，诺和诺德的Amycretin虽然在小型1期试验中表现出12周减重13.1%的快速效果，但尚需更长时间的研究来验证其能否在长期治疗中接近甚至突破这一界限。同样，礼来的多靶点药物也在探索更高效的体重管理，但现有数据尚未显示出突破性进展。

综合来看，减重25%已成为当前减肥药物发展的关键节点。未来，企业或将更专注于探索其他疗效维度，例如改善体脂分布、增强代谢健康等，以寻求新的增长点。

随着技术进步，口服GLP-1药物的开发成为众多制药企业的重要方向。然而，尽管口服剂型能够提高患者的接受度和依从性，但其效果仍无法与注射剂型相比，且不解决GLP-1药物的根本局限。

以诺和诺德的口服司美格鲁肽（Rybelsus®）为例，其III期OASIS 4研究显示，受试者在64周治疗中体重平均降低13.6%，若完成全疗程则可达16.6%。尽管这一减重幅度明显优于安慰剂组的2.7%，但与注射GLP-1类药物减重20%以上的表现相比，仍存在一定差距。

另一方面，Rybelsus自2019年上市以来，在市场表现上也未能达到与注射剂型相媲美的销售规模。截至2024年第三季度，Rybelsus单季度销售额为7.9亿美元，而注射降糖版Ozempic在上市后同一时间节点（第20季度）的销售额为24.6亿美元，注射减重版Wegovy在上市后第14个季度就达25.1亿美元，充分反映了市场对注射剂型的偏好。

此外，多家跨国制药公司和国内Biotech企业正在加速布局口服减重药物赛道。例如，诺和诺德除了Rybelsus，还在开发GLP-1与胰淀素受体共激动剂Amycretin。而礼来、辉瑞、阿斯利康等企业则将小分子药物作为口服剂型的探索重点，包括诺和诺德通过10亿美元收购获得的大麻素受体1（CB1）反向激动剂Monlunabant。这些药物的开发或许可以进一步优化患者体验，但现有数据仍未显示其能够达到注射剂型的疗效高度。

口服剂型的改良方向虽然在一定程度上解决了患者对注射的不适，但其减重幅度和市场接受度上的劣势表明，其难以从根本上突破GLP-1类药物的现有局限。未来，开发全新作用机制的药物可能是解决这一问题的关键，而口服剂型或更多地作为现有治疗的补充。

在减肥药赛道上，GLP-1类药物虽然在减重疗效上表现卓越，但其广泛的肌肉流失副作用已成为市场关注的焦点。相比之下，新型的减脂增肌药物不仅能有效避免这一缺陷，还可以单药使用或与GLP-1类药物联用，展现出广阔的潜力。然而，目前该领域的药物管线仍处于临床早期，尚需更长时间的验证。

关于GLP-1类药物导致的肌肉流失问题，越来越多的研究揭示了其严重性。例如，司美格鲁肽在其SUSTAIN 8临床试验中显示，受试者减掉的体重中约40%为瘦体重（主要为肌肉）。这一现象背后的机制可能与GLP-1受体激活后引发的合成代谢阻力有关，进一步导致蛋白质合成能力下降。由于骨骼肌是人体最大的代谢器官，其丧失将对患者的长期健康和运动能力产生深远影响。因此，如何解决这一问题成为开发下一代减肥药物的关键。

与GLP-1类药物相比，减脂增肌药物通过靶向激活素受体通路，从根本上解决了肌肉流失问题。这些药物不仅能够显著减少体脂，还能够增加或保持骨骼肌质量。例如，礼来公司在2023年以19.25亿美元收购了Versanis Therapeutics，获得了其核心产品ActRII单抗Bimagrumab。临床数据显示，Bimagrumab在治疗48周后，患者全身脂肪平均减少了20.5%，同时肌肉质量增加了3.6%。

此外，Bimagrumab的联合用药潜力也值得关注。当其与GLP-1受体激动剂联用时，不仅能进一步增强减脂效果，还能有效避免肌肉流失。这种双向协同作用类似于PD-1抗体与ADC药物的联合开发策略，一方面通过单药治疗占据市场份额，另一方面通过联合方案开发拓展适应症领域。

近年来，资本市场对减脂增肌药物的关注度显著提升。例如，礼来11月19日才宣布与国内创新药企业来凯医药就ActRIIA单抗药物LAE102达成合作协议。这一药物目前正处于针对超重/肥胖适应症的I期临床阶段，被视为全球首个进入肥胖治疗临床的ActRIIA特异性抗体。此外，礼来还在今年10月启动了Bimagrumab联合替尔泊肽用于增肌减脂的II期临床试验，进一步巩固其在该领域的布局。

尽管减脂增肌药物的研发尚处于早期，但其独特的作用机制和联合用药潜力使其具备成为下一代减肥药的可能性。从市场角度看，GLP-1类药物的减重效果已接近极限，而减脂增肌药物不仅能够在疗效上媲美现有产品，还能通过减少副作用和改善安全性实现更高的患者接受度。

未来，减脂增肌药物是否能替代现有GLP-1类药物，将取决于其长期疗效和经济性。即使单药使用未能完全替代GLP-1类药物，其与GLP-1类药物的联合方案也可能为市场带来巨大的增量空间。这一模式既能保留现有GLP-1类药物的市场份额，又能通过创新药物的协同作用开辟全新的增长点，或将成为减肥药赛道下一个十年的核心驱动力。

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来源：新财富杂志