摘要：为了控制癌症，浸润的T细胞必须保留在肿瘤床，并在肿瘤细胞之间穿梭，且发生相互作用。肿瘤细胞中弥漫性免疫细胞浸润的患者比浸润局限于血管周围空间的患者具有更好的预后。

T 细胞浸润、定位和保留的障碍

为了控制癌症，浸润的T细胞必须保留在肿瘤床，并在肿瘤细胞之间穿梭，且发生相互作用。肿瘤细胞中弥漫性免疫细胞浸润的患者比浸润局限于血管周围空间的患者具有更好的预后。

因此，肿瘤可能通过阻碍弥漫性免疫细胞浸润，以及免疫细胞在肿瘤细胞之间的穿梭运动来逃避免疫识别。

T细胞运动由内在运动能力和外在环境因素驱动，包括为T细胞提供物理“路线图”的基质蛋白和趋化因子形式的化学指导线索。

T细胞运动高度依赖于活化状态，抗原密度，趋化因子梯度和靶组织类型。

Cancers 2021

另外，在具有致密细胞外基质 的组织中，TNFα、IFNγ 和TGF-β等炎症信号，可以诱导蛋白酶分泌，以松弛 ECM 基质，并允许组织内整合素介导的 T 细胞运动。

沿 ECM 蛋白的 T 细胞运动，由整合素α1β1 （CD49a） 和 α2β1 （CD49b） 驱动，对组织内的 T 细胞运动和定位至关重要，并提供肿瘤免疫逃逸的靶标。肿瘤细胞可以过度表达细胞间粘附蛋白，可能在肿瘤细胞中形成T细胞运动的物理屏障。

组织内的白细胞迁移

变形虫迁移使 T 细胞能够以不减弱的迁移速度快速移动，从而产生快速、低亲和力和定向爬行。或者，T 细胞可以适应间充质样运动表型，其特征是粘附扩散和非定向缓慢运动。在健康和肿瘤组织中， T细胞运动是这两种表型之间的动态平衡，被描述为变形虫-间充质可塑性，允许T细胞通过适应性和形状变化来克服ECM障碍。

此外，T细胞的单细胞运动与胶原孔径呈线性相关，与胶原蛋白或表面刚度或浓度呈负相关。在体内， 特别是在肿瘤中，与正常或发炎的外周组织中的迁移相比，尚不清楚 T 细胞迁移模式是否以及如何扭曲，以及它们在多大程度上依赖于趋化因子驱动、整合素依赖性和/或整合素非依赖性迁移。

1. 细胞相关屏障

细胞间粘附

细胞间连接包括介导屏障功能和细胞间通讯的粘附连接、桥粒、半桥粒、紧密连接和间隙连接。在初治黑色素瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌中已鉴定出几种编码细胞-细胞连接蛋白的基因：丝聚蛋白、肌张素、连接plakoglobin、plakophilin-3、desmoplakin、desmocollin-3、periplakin 和 trop-2，其上调与免疫细胞排斥有关。

Trop-2主要的下游事件（BBA - Reviews on Cancer，2023）

在单变量分析中，过表达丝聚蛋白或 trop-2 的黑色素瘤以及过表达丝聚蛋白的卵巢癌的总生存期明显更短。

致癌信号通路

致癌性 WNT/β-catenin通路通常在人类癌症中被激活，其激活也与缺乏 T 细胞免疫特征有关，这可能与 BATF3+ 树突状细胞募集不足和关键 T 细胞归巢趋化因子的产生不足相关。

WNT/β-catenin激活、ETBR 表达和屏障分子基因的过度表达与缺乏 T 细胞免疫特征具有非重叠的关联。

2. 细胞外基质屏障

ECM 由胶原蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖组成，其中许多是由成纤维细胞和巨噬细胞产生的。

ECM 是组织结构的主要决定因素，ECM 组织本身决定了 T 细胞运动的方向和效率。

大多数正常的上皮组织处于张力稳态状态，这导致胶原蛋白和其他 ECM 成分的松弛网状结构， 可能允许最佳淋巴细胞运动。

然而，在肿瘤中，活化的癌症相关成纤维细胞 （冷肿瘤罪魁祸首：癌症相关成纤维细胞）、炎症、高间质压和胶原加工赖氨酰氧化酶的表达增加，会增加胶原蛋白沉积、交联、扭曲和组合。

此外，肿瘤通常表达比正常上皮组织更高水平的基质金属蛋白酶 （MMP），导致 ECM 纤维的重塑增加。在实体瘤中，肿瘤细胞主要通过用TGFα、TGFβ、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、 和FGF-2，调节胶原排列、长度、宽度、密度和直线度，进而调节 ECM 组织、操纵 ECM 成分、MMP 和/或赖氨酰氧化酶的表达，来限制 T 细胞运动和肿瘤细胞的有效“连续杀伤”。

3. 趋化因子屏障

趋化因子梯度对于通过内皮募集 T 细胞以及从脉管系统外渗后在组织内的迁移很重要(免疫细胞进入实体瘤关键趋化因子)。如下图：CXCL9/10/11/12的高瘤内水平与初治实体瘤中T细胞浸润密切相关，表明这些趋化因子可能支持 T 细胞在肿瘤内的募集和分散。

Cancer Gene Ther . 2022

4. 代谢屏障

Nat Rev Immunol. 2021 December ; 21(12): 785–797. doi:10.1038/s41577-021-00541-

缺氧是肿瘤微环境的一个重要标志。缺氧导致肿瘤微环境中高乳酸水平促进Treg的功能，且阻止免疫细胞浸润的的重要机制。

Kanda, Y.; Okazaki, T.; Katakai, T. Motility Dynamics of T Cells in Tumor-Draining Lymph Nodes: A Rational Indicator of Antitumor Response and Immune Checkpoint Blockade. Cancers 2021, 13, 4616. https://doi.org/10.3390/ cancers13184616

S. Qiu et al.Targeting Trop-2 in cancer: Recent research progress and clinical application，BBA - Reviews on Cancer 1878 (2023) 188902https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2023.188902

Karan Kohli et al，Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors，Cancer Gene Ther . 2022 Jan;29(1):10-21.

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来源：医脉通风湿汇一点号