摘要：主任医师，教授，博士生导师上海交通大学附属仁济医院风湿免疫科副主任中国医师协会风湿病分会委员中国女医师协会风湿免疫专委会常委中华医学会心身分会风湿病学组委员上海医学会风湿病分会委员上海医师协会风湿病分会委员
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陈盛教授
主任医师，教授，博士生导师
上海交通大学附属仁济医院风湿免疫科副主任
中国医师协会风湿病分会委员
中国女医师协会风湿免疫专委会常委
中华医学会心身分会风湿病学组委员
上海医学会风湿病分会委员
上海医师协会风湿病分会委员
1. 本次ACR指南使用了SARDs（Systmeic Autoimmune Rheumatic Diseases，系统性自身免疫性疾病）-ILD来替代目前常用的CTD-ILD，是将ILD的易患人群更进一步聚焦在CTD中的自身免疫病人群，今后这一新的术语是否获得广泛认可值得关注。
2. SARDs-ILD由于SARDs原发病不同，炎症免疫和纤维化在疾病的启动、发生和进展各个阶段发挥的作用和强度各自不同，虽然治疗和管理时都要兼顾抗炎症免疫和抗纤维化，但两者介入的时机和治疗的强度一定是因病而异，药物的选择上也有较大的差别。
3. 本次的指南提出了SARDs患者发生ILD的高风险人群的特征，并建议对高风险人群应该主动的进行ILD筛查，而不是出现症状后筛查，这将有助于SARDs-ILD的早期识别和诊断。指南还对后续的管理和监测提出了评估方式的建议，有条件推荐肺功能检查或/和胸部HRCT，并强烈反对手术肺活检。并对不同SARDs的监测频率提出了建议，更具有可操作性，临床实用性较强。
4. 硬皮病在风湿免疫疾病领域未被满足的需求仍然较多，尚缺乏有效逆转病情的药物。对于SSC-ILD，绝大部分表型为纤维化表现，因此所有硬皮病患者诊断时都应该进行ILD筛查。在治疗上，激素及传统免疫抑制剂对患者的获益相对有限，故实际临床中可能会把新型药物如针对抗炎症因子治疗的托珠单抗、针对抗纤维化治疗的尼达尼布放在更早期的一线治疗中。在今年ACR指南更新中也指出，对于SSc-ILD患者，强烈反对将糖皮质激素作为ILD的一线治疗，有条件地将托珠单抗、尼达尼布等生物制剂作为ILD的一线治疗。另外，激素到底对SSc-ILD患者是否有获益仍存在争议，整体上我们认为还是有部分患者可能从激素治疗中获益，但需要找到适合进行激素及免疫抑制剂治疗的患者亚类。
5. IL-6参与SSc-ILD的发病机制，IL-6受体抑制剂托珠单抗于2021年3月被FDA批准用于治疗SSc-ILD,成为首个获批用于延缓SSc-ILD患者肺功能恶化的生物制剂，为SSc-ILD患者群体提供了一种新的治疗选择。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验—FocuSSced研究中，报道了托珠单抗治疗可以稳定患者肺功能，显著延缓患者FVC下降；在一项Meta分析中也报道了托珠单抗治疗可显著改善患者的平均mRSS（改良Rodnan皮肤评分）；另2022 ACR大会报道的一项回顾性队列研究显示，对于抗拓扑异构酶Ⅰ抗体阳性的SSc-ILD患者，相较于利妥昔单抗，托珠单抗改善/稳定肺功能作用更显著。诸多研究提示托珠单抗可以靶向SSc-ILD病理机制中的早期免疫炎症和纤维化，为高ILD进展风险患者的早期治疗和肺功能保护提供新的治疗手段。在过去新冠疫情期间，针对新冠感染后出现的肺间质病变，IL-6受体抑制剂托珠单抗的使用也获得的显著疗效。值得一提的是，艾拉莫德作为一种新型csDMARDs，研究显示其可减轻RA-ILD患者的疾病活动度、肺泡炎症，改善肺功能，在治疗肺纤维化方面也具有一定潜力，但关于其治疗RA-ILD的用药剂量和长期安全性仍需进一步探索和验证。
间质性肺病（ILD）是系统性自身免疫性风湿病（SARDs）常见的肺部并发症，SARDs-ILD可见于多种SARDs，如系统性硬化症（SSc）、类风湿关节炎（RA）、特发性炎症性肌病（IIM）、混合性结缔组织病（MCTD）和干燥综合征（SS）等。
2023年美国风湿病学会（ACR）年会最新发布的《2023年ACR关于SARDs-ILD的筛查及监测指南》[1]和《2023年ACR关于SARDs-ILD的治疗指南》[2]（以下简称指南），旨在为上述SARDs-ILD的筛查、监测和治疗提供循证建议。这些建议将有助风湿科医生尽早识别SARDs患者中的ILD，并优化风湿科医生和呼吸科医生对SARDs-ILD患者的共同管理。本文将带您深入了解疾病的治疗指导建议。传统与新型碰撞，给予SARDs-ILD「双重打击」
在治疗方面，SARDs-ILD治疗方案的选择应综合考虑SARDs病情活动度、ILD严重程度和进展倾向[3]，以及治疗的疗效、安全性和耐受性等。针对SARDs的免疫抑制治疗对改善和稳定ILD的病情至关重要，传统免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。近年来，一些新兴的治疗方案，如利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂以及呲非尼酮、尼达尼布等小分子抗纤维化药物也逐渐纳入了临床研究，部分已获批使用。指南基于最新研究证据，就SARDs-ILD患者使用免疫抑制/调节剂、生物制剂及小分子抗纤维化药物等提出建议，具体如下：➤一线治疗建议（图1）
图1 SARDs-ILD的一线治疗建议
*激素的剂量和给药方式（口服或静脉）取决于疾病严重程度。伴有系统性硬化症表型的混合性结缔组织病患者应谨慎使用激素，因为可能增加肾危象风险。
†专家组指出，虽然首选药物的选择取决于具体情况和患者个人因素，但根据研究证据及讨论，在所有疾病中，有条件地推荐使用吗替麦考酚酯优于列出的其他治疗方法。
ILD：间质性肺病；JAK：Janus激酶
➤一线治疗后病情进展的管理建议（图2）
ILD进展的定义采用INBUILD试验的纳入标准，即筛查前24个月内，①用力肺活量（FVC）相对下降≥10% 预测值；②FVC相对下降≥5%~
图2 一线ILD治疗后病情仍进展的治疗建议
*如果因不耐受导致一线治疗的剂量不达标，则考虑改用其他一线治疗。
†一般根据上述顺序选择治疗，但具体的选择需取决于临床实际情况。此外，选择更换治疗还是在现有治疗基础上增加新的治疗，取决于现有的治疗方案。环磷酰胺通常不联合使用，其他药物可单独使用或与其他药物联合使用。
‡决定使用尼达尼布还是免疫抑制剂，取决于病情发展速度和纤维化疾病的数量，或胸部CT是否显示存在典型的间质性肺炎。
§有条件地推荐使用JAK抑制剂，尤其是抗MDA-5抗体阳性的患者。
※短期使用激素可能适用于一些疾病复发的患者，或作为转换疗法时的桥接治疗。
ILD：间质性肺病；JAK：Janus激酶
➤SARDs合并快速进展性ILD（RP-ILD）的治疗建议（图3）
RP-ILD是ILD的一个亚型，其特征为在数天至数周内，在未合并其他病史（如感染、心力衰竭等）的情况下，患者从无氧或基线氧需求迅速进展为高氧需求或需要气管插管。对于此类患者的治疗，指南建议如下。
图3 SARDs合并快速进展性ILD的治疗建议
*对于罕见的伴有快速进展性ILD的SARDs患者，尚未就是否使用糖皮质激素达成共识。如果使用，应密切监测患者是否出现肾危象。
†推荐使用利妥昔单抗和环磷酰胺，而非IVIG，但如果担心感染风险，则可首选IVIG。
ILD：间质性肺病；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；JAK：Janus激酶
聚焦SSc-ILD肺功能恶化，首个生物制剂「解锁新选择」
SSc是一类以皮肤和多脏器纤维化为特征表现的SARD，ILD在SSc中很常见，35%-52%的患者会发生ILD，死亡率可达到20%-40%[4]。然而，目前SSc-ILD的治疗选择有限，用药大多局限于非选择性免疫抑制剂。
目前已有研究证实白细胞介素（IL-6）通路参与SSc的发病机制，IL-6可以通过促进胶原相关基因表达上调、促进成纤维细胞和肌成纤维细胞增生和分化、抑制T细胞凋亡和调节辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Treg）平衡参与肺纤维化过程。托珠单抗是一种能与IL-6受体结合的单克隆抗体，通过与IL-6受体结合，阻断IL-6/STAT3/Smad3轴减轻肺部炎症和纤维化[5]。
基于focuSSced试验积极的研究结果[6]，2021年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准托珠单抗用于治疗成人SSc-ILD[7]。由此，托珠单抗成为首个获批用于延缓SSc-ILD患者肺功能恶化的生物制剂，为SSc-ILD患者群体提供了一种新的治疗选择。SSc-ILD治疗观点分歧，指南建议为您「拨云见日」
研究发现，风湿科医生与呼吸科医生在使用托珠单抗治疗SSc-ILD的临床应用中存在不同看法[4]。与风湿科医生相比，呼吸科医生更支持使用抗纤维化药物。呼吸科医生倾向于认为，对于吗替麦考酚酯、环磷酰胺或托珠单抗无应答（以肺功能无改善为标准）的患者，以及患有结缔组织病且ILD临床症状明显或恶化的患者，可使用尼达尼布。相比之下，风湿科医生则一致认为尼达尼布应作为托珠单抗的附加疗法。
具体而言，风湿科医生一致支持将托珠单抗用于下列患者：抗拓扑异构酶抗体阳性的早期SSc-ILD患者；病情恶化患者，即HRCT和PFTs显示症状和ILD恶化；因不良反应或未达到有效剂量而无法继续使用环磷酰胺、吗替麦考酚酯或抗纤维化药物的患者[4]。
来自美国的《SSc-ILD管理专家共识》中，根据focuSSced试验结果，专家组一致认为，急性期反应物升高的早期SSc-ILD患者应考虑使用托珠单抗。此外，对于因不良反应而无法继续使用环磷酰胺、吗替麦考酚酯或抗纤维化药物的患者，托珠单抗也是一种治疗选择[4]。与此建议相似，2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上发布的《2023年EULAR关于SSc的治疗建议更新》中，在SSc-ILD的治疗部分，同样对托珠单抗进行了推荐[8]（图3）。图3 SSc相关皮肤纤维化和ILD的治疗推荐
HSCT：造血干细胞移植；RITUX：利妥昔单抗；MTX：甲氨蝶呤；MMF：吗替麦考酚酯；CYC：环磷酰胺；TCZ：托珠单抗
SSc病程早期发生ILD的风险最大，及时发现ILD对于监测病情发展和制定治疗方案至关重要。在SSc-ILD的病情早期（肺功能相对正常）、肺间质病变尚处于可逆阶段时积极治疗，可以更有效地阻止乃至逆转ILD，从而最大程度地保护肺功能。
参考文献：
[1] 2023 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Screening and Monitoring of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Disease. https://assets.contentstack.io/v3/assets/bltee37abb6b278ab2c/blt7e2cadfc7bc986fb/interstitial-lung-disease-guideline-summary-screening-monitoring-2023.pdf.
[2] 2023 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Treatment of Interstitial Lung Disease in People with Systemic Autoimmune Rheumatic Disease. https://assets.contentstack.io/v3/assets/bltee37abb6b278ab2c/bltaedebda97a351d47/interstitial-lung-disease-guideline-summary-treatment-2023.pdf.
[3] 中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组, 国家风湿病数据中心. 2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识[J] . 中华内科杂志,2018,57 (8): 558-565.
[4] Rahaghi FF, Hsu VM, Kaner RJ, et al. Expert consensus on the management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease[J]. Respir Res. 2023 Jan 9;24(1):6.
[5] 黄碧青, 李菁. 系统性硬化症伴间质性肺病的潜在标志物和治疗靶点[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2021, 15(03):245-256.
[6] Khanna D, Lin CJF, Furst DE, et al. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):963-974.
[7] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/125472Orig1s044.pdf.
[8] Francesco Del Galdo. 2023 Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. EULAR 2023. Oral Presentation.
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来源：医脉通风湿汇一点号