非诺贝特助力糖脂共管，有效降低糖尿病合并血脂异常患者心血管疾病风险

摘要：近年来，我国糖尿病患者人数居全球首位，约有1.4亿中国成年人患有糖尿病，占全球糖尿病人数的1/4，预计到2045年，这一数字将增加至1.74亿

导读：近年来，我国糖尿病患者人数居全球首位，约有1.4亿中国成年人患有糖尿病，占全球糖尿病人数的1/4，预计到2045年，这一数字将增加至1.74亿1。糖尿病患者负担严重，长期可并发广泛的大血管和微血管病变，而血脂异常会加速糖尿病患者并发症的进展。因此糖尿病管理不应仅限于血糖控制，在控制血脂的同时采用有效药物控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等血脂水平对于糖尿病患者而言同样重要。

聚焦糖尿病合并血脂异常的疾病现状及未被满足的治疗之需

我国的糖尿病患病率呈不断增长趋势，据国际糖尿病联盟官网数据显示，2011至2021年我国糖尿病患者人数已从9000万增加至1.4亿。糖尿病危害巨大，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD) 的重要独立危险因素，而ASCVD又是糖尿病患者的常见并发症和主要死亡原因123。糖尿病合并血脂异常后，患者心血管事件发生率显著增加。随访23年的大庆研究也显示，在糖尿病患者尤其2型糖尿病(T2DM)患者中，血脂异常的患病率明显高于非糖尿病人群，血脂异常是ASCVD 发生、发展和恶化的首要危险因素中国T2DM患者不仅合并血脂异常的比例高于普通人群，同时血脂异常的知晓率、治疗率、达标率低，特别是对于心血管剩留风险如TG等的控制更不理想。在评估中国T2DM患者心血管危险因素的CCMR‐3B研究中，对全国104家医院共25817例门诊T2DM患者的血脂异常调查结果显示，42%的T2DM患者合并血脂异常，其中仅55%接受了调脂治疗，四项血脂指标均达标(总胆固醇[TC]1.04 mmol/L)的患者比例仅为12%，其中TG的达标率仅为46.6%1。由此可见，糖尿病患者应特别注意血脂的总体管理，及早干预包括心血管剩留风险再内的血脂异常和预防ASCVD。

遵循指南建议，规范化实施“糖脂共管”

糖尿病患者的降脂达标策略包括生活方式干预和药物治疗。对于所有成人糖尿病患者，尽管健康的生活方式干预为降脂治疗的基础，但仅通过生活方式干预往往难以降脂达标，建议在生活方式干预的同时启动药物治疗，以尽早使降脂靶点达标，减少ASCVD事件13指出，糖尿病患者的血脂异常特点为TG升高，HDL-C降低，LDL-C正常或轻度升高。糖尿病合并高TG，提示TRL胆固醇比例升高，此时采用LDL-C作为降脂目标可能低估患者ASCVD风险，而非HDL-C包含LDL-C和TRL胆固醇，能更好反映患者致动脉粥样硬化脂蛋白特征。所以，糖尿病患者推荐采用LDL-C和非HDL-C同时作为降脂目标。糖尿病患者推荐采用LDL-C和非HDL-C同时作为降脂目标。并建议糖尿病患者如果LDL-C达标后，仍有TG增高或非HDL-C不达标，考虑联合ω-3脂肪酸或贝特类药物1

图1. 糖尿病患者的降胆固醇治疗策略和流程

1建议：在中等强度他汀类药物治疗基础上，若TG水平仍为2.3-5.6mmol/L，为降ASCVD风险，可考虑联合高纯度ω‐3脂肪酸或非诺贝特治疗；当TG>5.6mmol/L时，为降低胰腺炎风险，可采用贝特类药物、高纯度ω‐3脂肪酸或烟酸类药物治疗。

表1. 糖尿病患者的 TG 管理策略推荐建议

非诺贝特是糖脂共管的有力武器，可有效降脂，改善患者预后

贝特类药物是治疗高TG的经典药物，除多项指南对其进行推荐外，诸多临床研究也证实其联合他汀可提高糖尿病患者血脂达标率，显著减少T2DM患者心血管事件的发生。

➤3项临床研究汇总分析5：非诺贝特可全面改善T2DM伴混合型血脂异常患者血脂谱，显著提高血脂达标率

与低剂量或中剂量他汀类单药治疗相比，非诺贝特+低剂量或中剂量他汀类药物治疗使同时达到LDL-C、非HDL-C、载脂蛋白B（ApoB）、HDL-C和TG最佳水平的患者百分比高出5倍以上。

此项研究对3项随机、双盲、对照试验进行汇总分析，共纳入美国和加拿大共586例T2DM伴混合型血脂异常患者，旨在比较非诺贝特酸单药治疗、不同强度他汀单药治疗和他汀与非诺贝特酸联合治疗12周，对血脂谱的改善情况。患者血脂水平达到理想水平比例指LDL-C、非-HDL-C、ApoB、HDL-C和 TG均达标。

➤ACCORD血脂研究：他汀+非诺贝特可以显著降低T2DM患者剩留心血管风险；长期联用耐受性良好6

研究结果显示，平均随访4.7年，对于TG≥2.3 mmol/L且HDL-C偏低的T2DM患者，在他汀基础上加用非诺贝特可以显著降低剩留心血管风险达31%。

ACCORD血脂研究是ACCORD研究唯一双盲且安慰剂对照的分支干预研究，研究共纳入5,518例T2DM患者，将其随机分为两组，非诺贝特(160 mg)+辛伐他汀(20-40 mg)组2,765例，安慰剂+辛伐他汀(20-40 mg)组2,753例。

➤ACCORDION研究7：他汀联合非诺贝特较他汀单药显著降低高TG合并低HDL的2型糖尿病患者的心血管事件发生率

在试验后随访中，与安慰剂+辛伐他汀组相比，非诺贝特+辛伐他汀组显著降低高TG合并低HDL的2型糖尿病患者全因死亡风险35%、心血管疾病死亡风险23%、非致命性心肌梗死26%、充血性心力衰竭31%，以及主要冠心病风险36%。结合ACCORD试验和随访期(9.7年随访期)分析发现，使用非贝诺特可带来全因死亡率、心血管疾病死亡率和主要冠心病发生率的长期有益影响。

ACCORDION研究是一项随机对照试验，共有5518例高TG合并低HDL的2型糖尿病患者接受辛伐他汀联合非诺贝特、辛伐他汀加安慰剂治疗。在试验结束后，继续随访，以继续前瞻性收集临床结果。该研究对血脂异常患者的试验和试验后数据进行了二次分析。主要结果为全因死亡率和心血管死亡率，次要结果为非致命性心肌梗死、中风、充血性心力衰竭和主要冠心病。

➤真实世界研究8,9：持续使用非诺贝特患者卒中、心源性死亡和全因死亡风险显著下降，长期获益良好

与未使用非诺贝特和/或omega-3脂肪酸的患者相比，长期使用非诺贝特可降低 T2DM患者的总死亡率、心源性死亡率以及心血管事件发生率，且非诺贝特组的主要终点（心肌梗死、卒中、经皮冠状动脉血运重建和复合心源性死亡）发生风险显著降低（13.4 vs. 15.5/1000 人年；HR 0.76；95%CI 0.62-0.94；P=0.010）。

一项真实世界队列研究，纳入10,114例糖尿病患者，其中仅使用非诺贝特的患者5057例、未使用非诺贝特和/或omega-3脂肪酸的患者5057例，两类患者进行1:1倾向匹配比较。主要终点为心肌梗死、卒中、经皮冠状动脉重建术和心源性死亡，中位时间为3年。旨在研究非诺贝特治疗2型糖尿病患者死亡率和心血管结局的长期临床疗效。

总结

糖尿病与血脂异常的发生发展关系密切，糖尿病合并血脂异常将显著增加心血管疾病风险。糖尿病患者的血脂异常特点为TG升高，然而，目前我国T2DM患者的TG达标率仍然不理想，规范化实施糖脂共管至关重要。多项指南建议糖尿病患者在LDL-C达标后，仍有TG增高或非HDL-C不达标，可考虑联合ω-3脂肪酸或贝特类药物。贝特类药物是治疗高TG的经典药物，诸多临床研究和真实世界研究证实非诺贝特在改善T2DM伴血脂异常患者血脂谱，提高血脂达标率，降低心血管剩余风险、卒中、心源性死亡和全因死亡风险等方面的长期益处。

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