摘要：在2022年第5版WHO淋巴组织增生及肿瘤分类中，侵袭性NK细胞白血病（ANKL）被归类为成熟T细胞及NK细胞白血病。ANKL是一组具有高度侵袭性的恶性增殖性疾病，其进展快、预后差，短期内可因多器官衰竭死亡，中位总生存期（OS）仅2个月，其治疗仍存在高度未被满
医脉通：
2022年WHO第5版血液淋系肿瘤分类将“成熟T细胞及NK细胞白血病”划为一大类，能否请您谈谈其与外周T细胞淋巴瘤（PTCL）其他亚型的区别？
曾志勇教授：
WHO 2016版按发病部位（淋巴结为主或淋巴结外）对PTCL进行病理分类，其中ANKL等起源于T/NK细胞的肿瘤属于结外PTCL。2022版则将ANKL归类为成熟T细胞及NK细胞白血病，这一分类的主要依据在于该类疾病的特征，即表现为白血病相关的肿瘤性成熟T细胞和NK细胞增殖。
PTCL通常泛指起源于胸腺后的成熟T/NK细胞淋巴瘤，是一组异质性极强的恶性淋巴细胞增殖性疾病，亚型众多，大多数亚型呈侵袭性。目前PTCL一线治疗方案常采用以蒽环类药物或吉西他滨为基础的化疗方案，治疗总体反应率（ORR）为70%~80%，但50%~70%的患者出现复发进展2。使用传统化疗挽救性治疗复发难治（R/R）PTCL的疗效较差，中位OS难以超过半年3。
成熟T细胞及NK细胞白血病是2022版WHO分类独立划分出的新类别，其中ANKL是罕见的起源于NK细胞的恶性淋巴组织增生性疾病，其发病与EB病毒（EBV）感染密切相关，以系统性NK细胞浸润和侵袭性临床过程为特征。ANKL常见于亚洲中青年，患者通常表现为肝脾肿大、B症状、血细胞减少噬血细胞综合征和不同程度的白血病扩散，病程呈暴发性4。目前尚无专门针对该类型白血病的药物，治疗多采用更强的治疗急性淋巴细胞白血病的化疗方案，并进行中枢神经系统白血病预防。总体而言，ANKL属于白血病类型，侵袭性更强，生存期更短1；而且ANKL的治疗方案更倾向于白血病，与大部分PTCL亚型不同。
医脉通：
您和您的团队之前完成了一例ANKL患者的治疗，能否请您分享一下该患者的治疗经过？
杨阿碰教授：
患者一般情况
患者女，33岁。主因“反复发热5天”就诊。患者因无明显诱因出现发热就诊于当地市中医院，查血常规示WBC 3.3×1099/L、Hb 108g/L，予“银黄颗粒、布洛芬”等退热处理后症状未见明显好转，并出现右下腹痛，呈持续性闷痛。后就诊于当地县医院，胸部CT示1、双肺炎症，右侧胸腔少量积液；2、可符合阑尾炎，盆腔少量积液。予“头孢曲松+替硝唑”抗感染治疗后，为求进一步治疗而转至我院。实验室检查
血常规：WBC 1.89×1099/L，PCT 0.16ng/ml。血生化：CRP 30.16mg/L，ALB 26.7g/L，ALT 383U/L，AST 390U/L，LDH 866U/L，TG 5.25mmol/L。
凝血功能：APTT 54.5s，FIB 1.29g/L。
NK细胞活性：14.21%。
SCD25：30690.97 pg/ml。
血β2-MG：6.29 mg/L。
铁蛋白检测：SF>2000.000 ng/ml。
免疫电泳分析：未见异常。
EB病毒核酸（EBV-DNA）测定：3.86E+05 Copies/ml。
骨髓细胞学检查：1、单核吞噬细胞比例明显偏高且可见噬血现象，不排除噬血细胞综合征（HPS），建议结合临床及相关检查。2、可见形态异常淋巴细胞占2.5%，建议结合流式免疫表型分析明确其性质，淋巴瘤侵犯骨髓。
2023-12 骨髓细胞学检查
骨髓流式细胞学：异常NK细胞占淋巴细胞19.41%（占有核细胞5.15%），表型为mCD3-CD2+CD5-CD7-CD56++CD38+CD16-CD8-CD4-，KIR检测示CD158d比例明显增高。
影像学检查
胸部+全腹部CT平扫（含三维重建）：1、双肺炎症，建议治疗后复查。2、胆囊炎。3、脾大，副脾。
PET-CT：1、双侧颈部、双侧锁骨上区、右侧胸小肌深面、双侧腋窝、纵隔（1-4、6、7区）、双侧肺门、双侧内乳区、心膈角区、肝胃间隙、肝门区、腹膜后、双侧髂血管旁及双侧腹股沟区多发代谢增高淋巴结；2、斜坡、脊柱多个椎体、双侧多根肋骨、双侧肩胛骨、胸骨、双侧锁骨、骨盆诸骨、双侧肱骨上段及双侧股骨等处多发高代谢灶；3、双肺多发高代谢结节，考虑淋巴瘤浸润可能。脾大；以上考虑血液系统恶性肿瘤：淋巴瘤可能性大。
2024-01-04 PET-CT
病理检查
骨髓病理：髓腔内淋巴细胞增多，以CD3阳性的T淋巴细胞居多，呈均匀散布式分布，未形成片状、灶状浸润，诊断淋巴瘤证据不足，考虑反应性增生可能性大。免疫组化示：CD15、MPO粒系（+），E-cad红系（+），CD41、CD42b、CD61核系（+），CD38、CD138（浆细胞+），AE1/AE3（-），CD117（少量+），CD34（个别+），CD20（B细胞+），CD3（T细胞+），KI67（+，90%），KAPPA（+），LAMBDA（+），CD56（-），CD163（+）。
2023-12 骨髓病理
临床诊断
侵袭性NK细胞白血病、合并嗜血细胞综合征
治疗经过
2024-01-05至2024-02-23：予1个周期替雷利珠单抗+吉西他滨+奥沙利铂+依托泊苷+达雷妥尤单抗+来那度胺+芦可替尼治疗后，2024-01-29骨髓细胞学检查：可见0.31%异常NK细胞。遂继续予原方案治疗1个周期，治疗期间因出现双下肢肌痛停用来那度胺，2024-01-31骨髓细胞学检查示未见明显形态异常淋巴细胞。2024-02-23骨髓细胞学检查示可见0.42%异常NK细胞。拟行移植治疗，但患者拒绝。查骨髓NGS示KMT2D突变。
2024-02-27至2024-06-24：予异环磷酰胺+奥沙利铂+卡铂+依托泊苷+西达本胺+度维利塞+达雷妥尤单抗+芦可替尼治疗后，2024-04-07骨髓细胞学检查示异常NK细胞下降至0.06%。遂继续予以上述方案治疗1个周期。2024-06患者因反复发热3天（外院抗感染治疗无效）再次入院，骨髓细胞学检查示异常NK细胞比例升高至0.15%，且EBV-DNA明显升高。
2024-06-29至2024-08-01：予戈利昔替尼+甲氨蝶呤+替莫唑胺+培门冬酶+芦可替尼治疗1个周期后，患者疾病进展（骨髓细胞学检查可见0.52%异常NK细胞，EBV-DNA持续升高）。
2024-01至2024-08 EBV-DNA水平
2024-08-07至2024-10-29：予普拉曲沙（40mg，D1&D8）+多柔比星脂质体（40mg，D1）+地塞米松（20mg，D1-7）+戈利昔替尼（150mg，qod，D1-8）+芦可替尼（5mg，bid）治疗2个周期，并通过口服叶酸片、亚叶酸钙以预防口腔黏膜炎。1个周期后的疗效评估示：骨髓异常NK细胞比例下降至0.16%，EBV-DNA显著下降。
2024-01至2024-10骨髓微小残留病（MRD）
医脉通：
您及团队创新性地使用了多个新药的联合方案治疗这例患者，请问当时是如何考虑的？
曾志勇教授：
ANKL被归为成熟的NK/T细胞肿瘤，具有高侵袭性，预后较差，目前尚无最佳治疗方案，多采用联合化疗5。然而，患者对多种化疗方案反应不佳，少数治疗有效的患者难以获得持久缓解，容易在短期内复发6此外，既往研究发现，左旋门冬酰胺酶和甲氨蝶呤（MTX）可为复发或难治性（R/R）ANKL带来有效缓解和生存获益7，但我中心收治的此例患者对甲氨蝶呤的反应差，治疗后仍出现疾病进展，故仍需探索新的治疗方案。普拉曲沙是特异性靶向的新一代叶酸拮抗剂，肿瘤细胞内聚集能力比MTX高120倍。此外，鉴于普拉曲沙作用机制与现有药物不重叠，且既往研究发现其联合疗法可为患者带来良好疗效2。鉴于此，我们采用新型叶酸拮抗剂普拉曲沙联合其他多种新药的治疗策略治疗我中心此例患者。该患者经1个周期治疗后，骨髓MRD和EBV-DNA均得到迅速改善。医脉通：
在该联合方案中，您认为普拉曲沙发挥了何种作用？
杨阿碰教授：
普拉曲沙作为唯一获批的新型叶酸拮抗剂，已在全球范围内积累了较多单药/联合疗法的临床应用经验，且真实世界验证其起效快。而ANKL作为侵袭性较强的亚型，其疾病进展迅速，故联合疗法或为更优选择，即采用化疗药物控制肿瘤负荷同时，联合相应的小分子药物调控信号通路，与肿瘤“赛跑”。
8。考虑到ANKL与EBV感染密切相关，故我中心治疗此例患者时，动态监测患者EBV-DNA水平以观察普拉曲沙联合疗法治疗ANKL的疗效。从结果不难看出，患者EBV-DNA水平与骨髓MRD水平呈现同步变化的趋势；且患者接受普拉曲沙联合方案治疗后，二者均下降，这表明此联合疗法有助于降低EBV含量。医脉通：
结合该例ANKL患者的治疗，请您谈谈对普拉曲沙用药有何心得体会？
曾志勇教授：
普拉曲沙的出现为PTCL患者带来了新的希望。中国CSCO指南和国际NCCN指南均推荐普拉曲沙为R/R PTCL患者的I类选择。
此例年轻患者系ANKL，预后差，目前缺乏标准治疗方案。患者经多线治疗后反复复发，且后线采用甲氨蝶呤联合方案治疗无效，遂换为更有效的普拉曲沙联合疗法。目前患者获得缓解，自诊断至今，该患者的OS已超过12个月，明显长于该类患者的中位OS（2个月）。这给了我们很大的信心去探索普拉曲沙联合疗法治疗其他T/NK细胞肿瘤的疗效，以及普拉曲沙替代甲氨蝶呤的联合方案的安全性。
因此，包括普拉曲沙在内的新药联合方案具有一定治疗潜力，有望为患者带来更长期缓解和生存获益。此外，未来仍需长期随访监测患者的远期疗效，从而积累更多真实世界数据。
总结
ANKL具有起病急、进展快、预后差等特点，临床上尚缺乏标准治疗方案。新药的不断涌现为ANKL患者带来了新的希望。此病例表明，普拉曲沙联合新药可助力多线复发患者实现迅速缓解，且安全性良好，有望促进患者获得更长生存。
曾志勇 教授
福建医科大学附属第一医院血液科
科副主任、副教授、硕士研究生导师
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液学分会常委、骨髓瘤学组组长
福建省抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会康复会血液分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会中枢神经系统淋巴瘤工作组委员
主持1项国家自然青年科学基金和多项省厅级项目，以第二负责人参与了4项国家自然科学基金获4项国家发明专利
入选福建省高校杰出青年科研人才
福建医科大学第一临床医学院优秀教师
福建医科大学“五四”身边的青春榜样
福建医科大学附属第一医院血液科 副主任医师
福建省医学会血液学分会实验血液学组委员
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
福建中西医结合学会血液分会移植学组委员
福建省中医药学会血液病分会委员
福建省血液免疫专业专委会青年委员
CSCO-UCLI抗淋巴瘤联盟委员
中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会血液科专业组青年委员
参考文献：
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编辑：Xiaoqing
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来源：灵科超声波