摘要：方法：OUTBACK 试验是一项多中心、开放标签、随机、3 期试验，在澳大利亚、中国、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯、新加坡和美国的 157 家医院进行。符合条件的参与者年龄为 18 岁或以上，经组织学证实患有鳞状细胞癌、腺鳞状细胞癌或宫颈腺癌（FIGO 2008
放化疗后辅助化疗作为局部晚期宫颈癌的主要治疗与单纯放化疗的比较（OUTBACK）：一项国际性、开放标签、随机、 3 期临床试验
背景： 局部晚期宫颈癌的标准治疗是放化疗，但许多患者复发并死于转移性疾病。我们的目的是确定放化疗后辅助化疗对生存的影响。
方法： OUTBACK 试验是一项多中心、开放标签、随机、3 期试验，在澳大利亚、中国、加拿大、新西兰、沙特阿拉伯、新加坡和美国的 157 家医院进行。符合条件的参与者年龄为 18 岁或以上，经组织学证实患有鳞状细胞癌、腺鳞状细胞癌或宫颈腺癌（FIGO 2008 IB1 期疾病伴淋巴结受累，或 IB2、II、IIIB 或 IVA 期疾病），东部肿瘤协作组体能状态评分为 0-2，且骨髓和器官功能充足。采用最小化方法将参与者集中随机分配（1:1），并根据盆腔或髂总淋巴结受累情况、是否需要扩大放射治疗、FIGO 2008 分期、年龄和部位进行分层，接受标准顺铂为基础的放化疗（40 mg/m 2顺铂，每周一次，共 5 周，放疗期间以 45.0-50.4 Gy 外照射剂量，以 1.8 Gy 的剂量分次照射至整个盆腔，加近距离放射治疗；仅放化疗组）或标准顺铂为基础的放化疗，随后进行辅助化疗，包括 4 个周期的卡铂（受试者工作曲线下面积 5）和紫杉醇（155 mg/m 2），在 21 天周期的第 1 天静脉注射（辅助化疗组）。主要终点是 5 年总生存率，分析对象为意向治疗人群（即所有符合条件的随机分配患者）。安全性评估包括仅放化疗组开始放化疗的所有患者和辅助化疗组接受至少一剂辅助化疗的所有患者。OUTBACK 试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为NCT01414608，并在澳大利亚新西兰临床试验注册中心注册，注册号为 ACTRN12610000732088。
结果： 2011 年 4 月 15 日至 2017 年 6 月 26 日期间，共招募了 926 名患者，并随机分配到仅放化疗组 (n=461) 或辅助化疗组 (n=465)，其中 919 名符合条件（仅放化疗组 456 名，辅助化疗组 463 名；中位年龄 46 岁 [IQR 37 至 55]；663 [72%] 为白人，121 [13%] 为黑人或非裔美国人，53 [6%] 为亚裔，24 [3%] 为原住民或太平洋岛民，57 [6%] 为其他种族）并纳入分析。截至数据截止时间（2021 年 4 月 12 日），中位随访时间为 60 个月（IQR 45 至 65）。辅助化疗组（105 例死亡）的 5 年总生存率为 72%（95% CI 67 至 76），仅放化疗组（116 例死亡；差异 1% [95% CI -6 至 7]；风险比 0.90 [95% CI 0.70 至 1.17]；p=0.81）。在安全性人群中，最常见的有临床意义的 3-4 级不良事件是中性粒细胞减少（辅助化疗组 71 [20%] vs 仅放化疗组 34 [8%]）和贫血（66 [18%] vs 34 [8%]）。辅助化疗组有 107 例（30%）发生严重不良事件，仅放化疗组有 98 例（22%）发生严重不良事件，最常见的原因是感染性并发症。没有出现与治疗相关的死亡病例。
解读： 对于未经选择的局部晚期宫颈癌，在标准的顺铂类放化疗后给予辅助卡铂和紫杉醇化疗会增加短期毒性，并且不会改善总体生存率；因此，在这种情况下不应给予该治疗。
介绍
宫颈癌是全球重大的健康问题，全球每年有超过 50 万女性被诊断出患有宫颈癌。在发达国家，随着宫颈筛查计划的广泛实施，宫颈癌的发病率已大幅下降。不幸的是，许多女性仍然死于宫颈癌，特别是在中低收入国家，这使其成为全球女性癌症相关死亡的第四大原因。
对于早期患者，手术或放化疗治疗效果良好。然而，相当一部分患者，尤其是未参加筛查计划的患者，在就诊时病情已发展到局部晚期，治愈率低得多。
化疗与放疗同步进行（化放疗）已被证明可以提高宫颈癌患者的生存率，并于 1999 年成为标准治疗方法。随后，对来自 18 项随机试验的个体患者数据进行的荟萃分析发现，同时进行化疗和放疗可使 5 年总体生存率提高 6%（60 vs 66%；HR 0.81；95% CI，0.71 – 0.91）。在这项荟萃分析中，化放疗组的 5 年无病生存率为 58%，但仍有许多女性无法通过这种治疗治愈，大多数死亡是由于远处转移性疾病的发展。
我们假设在放化疗后进行额外的辅助化疗将减少远处复发，从而提高总体生存率。事实上，荟萃分析表明，在放化疗后进行进一步的辅助化疗的两项试验中，生存获益更大。随后，一项南美随机试验比较了标准的以顺铂为基础的放化疗与相同的放射治疗，即同时进行顺铂和吉西他滨，然后进行 2 个周期的辅助顺铂和吉西他滨。该试验报告称，3 年无进展生存期 (PFS) 和总体生存期 (OS) 均提高了 9%，并对一些中心的实践改变产生了很大影响。
然而，该试验受到的批评包括仅 3 年的随访时间，以及附加化疗组的毒性显著增加，这些都阻碍了它被广泛接受为标准治疗。最近对美国国家癌症数据库的分析表明，十分之一的患者除了接受化放疗外，还接受多药辅助化疗，但并没有生存获益。令人担忧的是，接受辅助化疗的患者近距离放射治疗的完成率也较低。因此，妇科癌症跨组 (GCIG) 将 OUTBACK 设想为一项确认性试验。OUTBACK 旨在测试对局部晚期宫颈癌患者在原发性化放疗后进行辅助化疗的潜在益处。
讨论
在 OUTBACK 研究中，对局部晚期宫颈癌患者进行顺铂化放疗后，计划增加 4 个周期的紫杉醇和卡铂治疗，这并没有改善总体生存率或无进展生存率，反而增加了不良事件发生率，降低了患者报告的治疗期间和治疗后 6 个月内的健康和生活质量。鉴于先前试验中对同一患者群体进行辅助细胞毒性治疗的提示性证据，生存结果有些令人惊讶。这项学术研究样本量大、随访成熟且多国累积，为 OUTBACK 中看到的结果提供了提出假设的机会。
尽管使用了标准的基于顺铂的化放疗，治疗失败的情况仍然存在。这导致了旨在改善化放疗的试验，主要集中在将细胞毒素或新型药物添加到化放疗中，最近又添加了免疫检查点抑制剂。在迄今为止报告的新型药物试验中，替拉扎明进入了随机 3 期试验，但并未改善 PFS 或 OS 。最近的一次会议报告表明，在化放疗中添加辅助药物度伐单抗未能改善 PFS。
化放疗后进行辅助化疗的原理已在两项最初导致 NCI 警告的阳性试验中得到证实。RTOG 90–01 在放疗后使用了额外一个周期的顺铂/5-氟尿嘧啶，GOG 方案 109 在根治性子宫切除术后的放疗后使用了额外两个周期的顺铂/5-氟尿嘧啶 。随后，Duenas-Gonzales 试验评估了在化放疗中添加吉西他滨，然后再进行 2 个周期的顺铂/吉西他滨，确实证明了 PFS 有所改善，但由于随访时间缩短，因此无法得出关于对总体生存率影响的任何有力结论9。OUTBACK在更大样本量和 5 年随访中并未证明 PFS 或 OS 有类似的改善。我们的结果与最近的一项荟萃分析一致，该分析包括两项随机对照试验和一些匹配的病例对照和回顾性研究，发现添加辅助化疗没有生存获益，反而增加了毒性。我们的结果也与类似设计的 ACTLACC 试验一致，该试验仅使用了 3 个周期的卡铂和紫杉醇辅助治疗，但由于无效性在中期分析后关闭。尽管 OUTBACK 使用卡铂/紫杉醇辅助化疗，而不是顺铂/吉西他滨，但考虑到铂/紫杉醇被推荐为治疗转移性疾病最有效的方案，这种差异不太可能解释不同的结果。Duenas -Gonzalez 试验还在标准化放疗期间在顺铂中添加了吉西他滨化疗。然而，随后的一项试验试图测试在化放疗期间仅添加吉西他滨的影响，由于无效性而提前结束。
OUTBACK 的局限性和值得注意的方面以及如何推动该领域的发展
遵守指定的辅助治疗：一个关键的限制，值得未来试验设计注意，是缺乏对计划的辅助化疗的依从性，22% 的参与者没有接受任何计划的辅助治疗。这个比例足以影响结果，然而，为了解决这个问题，试验开始后样本量增加了。值得注意的是，这种情况也发生在之前的辅助化疗试验中，在 Duenas-Gonzalez、RTOG 90-01、ACTLACC 或 GOG109 试验中分别有 14%、32%、23% 和 29% 的参与者没有接受任何计划的辅助化疗。患者偏好是未开始计划的辅助化疗的最常见原因，这可能是由于标准化放疗后的残留毒性（包括疲劳） 所致。在对 OUTBACK 进行主要分析之前，我们发现年龄较大 (>60 岁)、非白种人/高加索人种和未完成初始标准化放疗与未进行任何辅助疗法之间存在关联。这表明本试验中的一部分患者存在其他弱点，影响了他们完成指定疗法的能力。对于相对年轻且有时处于不利地位的患者，这可能包括经济和社会压力以及对脱发的担忧。这也提出了一个假设，即未来的辅助全身疗法试验是否应该在完成标准化放疗后对患者进行随机分组。然而，我们的敏感性分析并未发现即使在完成初始化放疗的患者子集中（该组患者最有可能完成指定的辅助疗法）也有临床意义的生存改善。正在进行的 INTERLACE 试验将回答以下问题：在化放疗之前进行每周一次的短期化疗是否可以改善患者预后并更具可实施性（NCT01566240）。放射类型和质量：OUTBACK 利用 4 个野外放射治疗和近距离放射治疗，帮助推广此次全球试验的放射治疗可用性；虽然一些资源较丰富的国家现在正在转向更复杂的放射治疗计划，例如 IMRT，但这种形式的放射治疗仍然被广泛使用，并被接受为 2023 年 NCCN 指南中的标准治疗。无论分配的治疗如何，只有 77% 的 OUTBACK 患者完成了计划的化放疗（每周 5 次服用顺铂）。新兴数据表明，改进的成像和放射治疗可能识别出治疗失败风险较高的肿瘤，这些肿瘤可能受益于额外治疗。EMBRACE 1 多中心前瞻性队列研究证实了影像引导近距离放射治疗对局部晚期宫颈癌的益处，而只有 1/3 的 OUTBACK 参与者接受了这种治疗。在子集分析中，该研究确定了与局部治疗失败相关的临床/病理因素，包括任何阳性髂总淋巴结（但阴性主动脉旁淋巴结）。在这个高风险群体中使用选择性主动脉旁放射治疗降低了主动脉旁治疗失败率。正在进行的 EMBRACE II 研究正在评估 IMRT/VMAT 对宫颈癌的选择性主动脉旁放射治疗和整合放射增强（NCT03617133），以期改善局部控制并减少远处失败。一个重要的问题是，在放化疗中添加更多药物是否能获得更多好处，还是确保所有患有这种疾病的女性都能获得优质的初级放化疗。此外，新的毒性较小的放射技术可以使测试额外全身疗法的益处变得更加可行。招募治疗失败风险较高的人群与 OUTBACK 一样，EMBRACE 1 招募了一批被认为具有高复发风险但最终被发现风险并不特别高的人群。最近对 OUTBACK 的探索性分析重新评估了基于 FIGO 2018 分期标准对肿瘤重新分期的结果，现在该标准包含了淋巴结状态。在该分析中，FIGO 2008 III/IV 期（T3 和 T4 病变）的 5 年 PFS 率为 48%，5 年 OS 率为 58% 27。这些较晚期的肿瘤确实似乎具有最高风险，并且可能构成可从化放疗辅助治疗中受益的患者群体。然而，在我们的研究和其他研究中，肿瘤分期较高或淋巴结阳性的患者并未从添加辅助化疗中获益24。局部晚期宫颈癌试验的最佳主要终点过去，当晚期/复发性疾病在全身化疗 +/− 贝伐单抗后没有有效的干预措施时，总生存期是最好的终点，因为预计没有干预措施会混淆结果28。随着免疫检查点抑制剂联合全身化疗 +/− 贝伐单抗用于晚期/转移性疾病的批准以及用于二线转移性疾病单药治疗的批准，预期总生存期有所改善，并且这些药物可能会根据使用和可用性而混淆结果 。随着新药物的研发，人们不得不考虑 PFS 是否可以作为未来研究中代替或与总生存期一起作为合适的主要终点。然而，这些较新的疗法不太可能对 OUTBACK 的总生存期产生潜在混淆，因为在研究时间范围内，研究地点的患者无法获得这些疗法。未来的研究应侧重于患有高风险疾病、可从额外治疗中获得更多益处的参与者，并避免对接受当前标准治疗效果良好的患者进行过度治疗。OUTBACK 后续转化研究对于进一步了解哪些患者群体最有可能复发非常重要。此外，未来研究的基准必须考虑到从 FIGO 2008 分期到 FIGO 2018 分期转变过程中发生的分期迁移。例如，从前面提到的 OUTBACK 分析中可知，FIGO 2008 III/IVa 期的 5 年 PFS 率为 48%，但在 FIGO 2018 分期中，III/IV 期为 56% 。OUTBACK 重新分析为使用 2018 分期系统对未来研究的对照组预期进行基准测试提供了有用信息。
结论：
对于局部晚期宫颈癌患者，每周使用顺铂进行放化疗后，使用 4 个周期的卡铂和紫杉醇进行辅助化疗并不能改善总体生存率或无进展生存率。不应在放化疗后使用辅助卡铂/紫杉醇。未来的研究应选择高风险疾病患者，并克服坚持治疗的障碍。
Adjuvant chemotherapy following chemoradiotherapy as primary treatment for locally advanced cervical cancer versus chemoradiotherapy alone (OUTBACK): an international, open-label, randomised, phase 3 trial - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube
来源：可靠儒雅小学生一点号
