摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，围绕血液领域的最新研究进展展开了深入的探讨与交流。在本次ASH盛会上，北京协和医院段明辉教授分享了其团队在骨髓纤维化治疗领域的最新研究成果（摘要号
编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，围绕血液领域的最新研究进展展开了深入的探讨与交流。在本次ASH盛会上，北京协和医院段明辉教授分享了其团队在骨髓纤维化治疗领域的最新研究成果（摘要号：1002），为未来的治疗策略开辟了新视野。《血液时讯》特邀段明辉教授进行深度解读，以飨读者。
研究内容
塞利尼索联合芦可替尼在芦可替尼经治的骨髓纤维化患者中的疗效与安全性：一项前瞻性、开放标签、多中心、平行队列II期研究的期中分析
背景：骨髓纤维化（MF）是一种慢性血液恶性肿瘤，其特征包括全身症状、骨髓纤维化、髓外造血导致脾肿大，以及易向白血病进展的倾向。尽管JAK抑制剂（如芦可替尼）已改善患者脾肿大和症状负担，但骨髓纤维化的临床治疗仍充满挑战，尤其当患者对芦可替尼治疗反应不佳或无法耐受时，治疗选择尤为有限。塞利尼索（Selinexor，SEL）是一种新型、首创的口服选择性核输出抑制剂，可与核输出蛋白1（XPO1）结合。临床前研究表明，塞利尼索能减少新诊断及芦可替尼暴露过的骨髓纤维化细胞中的存活细胞和集落形成。ESSENTIAL试验显示，塞利尼索作为单药治疗JAK抑制剂难治性骨髓纤维化时具有持续的脾脏反应。此外，一项I期研究报道，在未经治疗的骨髓纤维化患者中，92%的患者接受塞利尼索联合芦可替尼治疗后达到脾体积减小≥35%（SVR35），69%的患者症状得到缓解，65%的患者血红蛋白（Hgb）水平保持稳定或改善。此前已在2023年美国血液学年会（ASH）上展示了塞利尼索联合芦可替尼方案在骨髓纤维化患者中的有效性和安全性数据。本文旨在报告该方案在芦可替尼治疗过的患者中的前瞻性临床试验结果。
方法：这是一项前瞻性、开放标签、多中心、平行队列的II期研究，旨在评估塞利尼索联合芦可替尼方案在芦可替尼治疗过的骨髓纤维化患者中的疗效。研究纳入对芦可替尼反应不佳或无法耐受的患者。患者接受塞利尼索40mg或60mg每周一次（QW），联合芦可替尼（剂量由研究者判断，对芦可替尼无法耐受的患者将接受芦可替尼减量）。计划纳入总共40例患者。主要终点是根据骨髓纤维化研究和治疗国际工作组（IWG-MRT）标准和欧洲白血病网络 (ELN）标准，通过触诊或CT/MRI扫描评估的脾脏反应。关键次要终点包括贫血反应、症状反应（根据总症状评分[TSS]或医生判断定义为症状缓解或减轻）以及安全性。
结果：
患者特征：截至2024年7月，38例患者已接受至少一剂塞利尼索治疗，其中包括20例对芦可替尼反应不佳的患者和16例对芦可替尼无法耐受的患者。中位年龄为66岁。既往芦可替尼治疗的中位持续时间为20.5个月（范围：3.6-138个月）。24例患者为原发性骨髓纤维化，，6例为真性红细胞增多症后骨髓纤维化，5例为原发性血小板增多症后骨髓纤维化。从骨髓纤维化诊断到研究入组的中位时间为7年（0～32年）。JAK2、CALR和MPL突变分别存在于26例（68.42%）、5例（13.16%）和1例（2.63%）患者中。31例（81.58%）患者有脾肿大，9例（23.68%）患者有输血依赖性贫血。DIPSS评分为中危-2级21例（55.26%），高危10例（26.32%），未知7例（18.42%）。中位治疗持续时间为151天（16—696天）。6例患者因疾病进展停用塞利尼索，4例患者参加其他临床试验，1例患者接受移植，5例患者因毒性反应停药，2例患者因无法承担药物费用而停药。
疗效分析：纳入脾脏反应分析的25例患者具有通过触诊或CT/MRI评估的脾脏长度数据。根据IWG-MRT和ELN反应标准，脾脏反应定义为长度减少超过50%。21例（84%）患者脾脏体积减少，10例（40%）患者达到脾脏反应。26例（86.67%）患者症状有所缓解，9例（40.91%）患者达到TSS减少50%或医生评估的症状缓解，其中1例患者症状完全缓解。在接受塞利尼索和芦可替尼治疗后，4/9例（55.55%）输血依赖性贫血患者变得不再依赖输血。
安全性：最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）为恶心（36.84%）、呕吐（23.68%）、食欲减退（21.05%）和贫血（36.84%）。最常见的3级TEAEs为贫血（18.42%）和血小板减少（5.26%）。
结论：在本初步分析中，塞利尼索联合芦可替尼方案在芦可替尼治疗过的骨髓纤维化患者中显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。
ASH热时评
01
《肿瘤瞭望-血液时讯》：骨髓纤维化（MF）治疗选择有限，尤其是当患者对芦可替尼（RUX）治疗反应不佳或无法耐受时。您能介绍一下这项研究及塞利尼索联合芦可替尼方案是如何应运而生的吗？该方案与单独使用芦可替尼治疗相比有哪些优势？
段明辉教授：骨髓纤维化无疑是一种复杂且棘手的血液系统恶性疾病。芦可替尼作为一种靶向治疗药物，虽已临床应用多年，并在缓解脾脏肿大症状方面成效显著，但随着疾病进展至晚期，其背后的肿瘤信号通路机制变得错综复杂，不再局限于单一的 JAK - STAT 通路，而是涉及多条旁路通路的激活与交互作用。这使得芦可替尼的治疗反应逐渐式微，甚至在某些情况下治疗失效。此外，部分患者因其他旁路通路的异常活动，还可能遭受严重不良反应，无法继续耐受芦可替尼治疗方案。
面对这一严峻挑战，我们不仅要灵活调整芦可替尼的用药剂量以追求最佳疗效，更需积极探寻针对其他异常信号通路的有效治疗手段。其中，XPO1 通路因其在肿瘤细胞生存与增殖中的关键作用而备受关注。抑制 XPO1 通路有望对多种类型肿瘤细胞产生显著抑制效果。塞利尼索作为 XPO1 抑制剂的代表药物之一，已在多发性骨髓瘤治疗中广泛应用，并于 2024 年 7 月在我国获批用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤治疗，其在不同肿瘤类型中的广泛适用性已得到充分验证。
在骨髓纤维化研究中，塞利尼索无论是单独使用还是与其他药物联合应用，均对骨髓纤维化细胞系产生显著影响，在动物模型实验中也成功实现了骨髓纤维化小鼠脾脏的显著缩小。前期研究成果显示，对于未接受过芦可替尼治疗的患者，芦可替尼与塞利尼索联合应用可使达到 SVR35 以上的患者比例超 90%，这一数据十分振奋人心。而对于芦可替尼耐药患者，单独使用塞利尼索能使约 40% 患者达到 SVR35。然而，单独使用塞利尼索时，所需剂量相对较高（每周 80 毫克），这不仅可能增加患者副作用风险，还会加重中国患者的经济负担。
有鉴于此，我们的研究团队针对芦可替尼疗效不佳或无法耐受的患者，并未选择停用芦可替尼，而是创新性地引入了塞利尼索，并采用了相对较低的剂量范围（40~60毫克，每周一次）。这一联合治疗方案取得了令人满意的疗效，SVR35患者比例接近40%，部分患者取得了症状的显著改善，例如输血频率和输血量的减少以及血红蛋白水平的提升。同时，该联合方案所引发的消化道等不良反应相对温和且可控。
因此，此项研究对于我国骨髓纤维化患者而言具有特殊意义，因为它不仅提高了对副作用的管控能力，还通过减少塞利尼索的用量显著减轻了患者的经济压力。因此，有理由相信，这项研究将为中国骨髓纤维化患者提供一个更为理想的治疗选择，使他们能够切实受益于这一创新的治疗方案。
02
《肿瘤瞭望-血液时讯》：您的研究对于未来骨髓纤维化治疗策略的制定有哪些启示？您认为骨髓纤维化治疗领域的未来探索方向有哪些？
段明辉教授：未来，芦可替尼联合塞利尼索治疗方案有望成为骨髓纤维化患者的重要治疗选择。目前，晚期骨髓纤维化患者最终可能需骨髓移植作为根本治疗手段。因此，对于这些患者，在移植前采取有效的桥接治疗策略，尽可能缩小脾脏至理想状态至关重要。在此背景下，芦可替尼与塞利尼索的联合治疗无疑是值得高度关注的选项。
同时，对于那些暂时无需接受移植的患者，当前芦可替尼作为一线治疗药物的效果较为有限。特别是在治疗中危及高危骨髓纤维化患者时，芦可替尼单药治疗的疗效数据并不尽如人意。尽管我们的研究主要聚焦于芦可替尼难治、耐药或疗效不佳的患者群体，但我们期待未来能将塞利尼索联合芦可替尼这一治疗方案前移至一线治疗中，以惠及更多患者。
此外，国际上一项大型的III期对照研究正在如火如荼地进行中。如果该研究能够取得阳性结果，将进一步证实芦可替尼单药与芦可替尼联合塞利尼索治疗方案在一线骨髓纤维化患者中的疗效差异。一旦结论得到验证，相信未来所有需使用芦可替尼治疗的骨髓纤维化患者，在一线治疗时都应优先考虑选择塞利尼索联合芦可替尼的治疗方案，以获取最佳治疗效果。
段明辉 教授
北京协和医院血液科主任医师
北京医学会血液学分会第一届青委会副主委
中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员
中国医药教育协会MPN/MDS分会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS和MPN工作组专家委员会委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员
中华慈善总会格列卫等患者援助项目血液领域专家委员会副主任委员
卫生部临床医生科普项目医学科普专家
重点方向是造血干细胞移植、淋巴瘤、白血病、MPN、MDS
擅长各种血液科疑难罕见病的诊断治疗等
来源：肿瘤瞭望
