摘要：老话说“要想活到老，饭吃七分饱”。也就是说吃饭的时候，别吃得太撑太饱，差不多到七八分饱就足够了。而这所谓的“七分饱”也可以看成是一种卡路里限制（CR）。

老话说“要想活到老，饭吃七分饱”。也就是说吃饭的时候，别吃得太撑太饱，差不多到七八分饱就足够了。而这所谓的“七分饱”也可以看成是一种 卡路里限制（CR） 。

卡路里限制是一种通过减少食物摄入量（约减至原来的70%，同时保证营养均衡）来延缓衰老、延长寿命的方法 。它已在多种实验动物中都显示了抗衰老效果，甚至在人类研究中也发现能改善与衰老相关的多种健康问题。

但长期饮食控制对大多数人，特别是老年人来说很难坚持，还可能带来营养不良等问题。因此，科学家正努力研究卡路里限制的具体机制，并寻找能模拟其效果的药物，让人们无需节食也能延年益寿。虽然已有一些药物能模拟卡路里限制，但其中的具体机制尚未完全明了，这给进一步研发带来了挑战。

而就在最近， 厦门大学林圣彩院士团队 在 《自然》 上连发两篇论文，阐述了模拟卡路里限制延缓衰老的效应分子和机制。 他们通过代谢组学研究，从小鼠血清中发现了卡路里限制的模拟物石胆酸（LCA），并在多种实验动物中验证了其延缓衰老的作用 。进一步探索后， 他们确定了石胆酸的分子靶点TULP3，发现其通过激活sirtuin-v-ATPase信号轴，进而激活AMPK蛋白，这是卡路里限制中延缓衰老的关键机制 。

石胆酸模拟卡路里限制的抗衰老效果

在题为“ Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction ”的论文中，研究团队通过代谢组学分析，探索了卡路里限制（CR）对小鼠血清样本的影响。他们成功鉴定出1,215种代谢产物，并发现其中695种在CR处理下发生了显著变化。值得注意的是， 石胆酸（LCA）作为一种在CR过程中显著增加的代谢产物，引起了研究团队的特别关注 。

在实验中，研究人员采用了小鼠、秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇作为实验对象，进行了一系列精心设计的实验。他们首先通过让小鼠接受四个月的卡路里限制饮食，获取了卡路里限制血清。随后，使用这些血清治疗各种细胞系，并将其灌注到自由摄食的小鼠体内。实验结果显示， 卡路里限制血清在细胞培养物和灌注小鼠的肝脏、肌肉中均激活了AMP活化蛋白激酶（AMPK），这是一种关键的细胞能量传感器，能够调节多种抗衰老途径 。

为了确定具体的代谢产物，研究人员进一步对卡路里限制处理小鼠和对照小鼠的血清进行了全面的代谢组学分析。通过高效液相色谱-质谱联用、气相色谱-质谱联用和毛细管电泳-质谱联用等多种质谱技术，他们成功识别并量化了大量代谢产物。结果显示， 短链脂肪酸和胆汁酸在卡路里限制处理后显著增加，其中石胆酸（LCA）脱颖而出，成为唯一一种能在生理相关浓度下激活AMPK的代谢产物 。

为了在体内验证LCA的作用，研究人员给老年小鼠的饮用水中添加了LCA。结果显示，这导致血清和肌肉中的LCA水平与卡路里限制小鼠中的水平相当，并成功地激活了骨骼肌中的AMPK，模拟了卡路里限制的作用。这一发现进一步证实了LCA作为卡路里限制模拟物的潜力。

在机制研究方面，研究人员深入探索了LCA激活AMPK的具体途径，并排除了几个已知途径。他们发现， LCA对AMPK的激活作用不依赖于细胞的能量状态、cAMP-Epac-MEK途径、TGR5或引起大量Ca²⁺增加 。此外，他们还证明，LCA的作用依赖于AMPK，因为AMPK敲除在所有三种动物模型中均消除了LCA的有益作用。

该研究发现， LCA作为卡路里限制期间上调的代谢产物，足以激活AMPK并再现卡路里限制的多种抗衰老作用，包括增强小鼠的肌肉再生和改善身体机能 。这一作用在秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇中也同样得到了验证，表明这是一种跨物种的保守机制。此外，研究人员还发现，卡路里限制期间LCA水平的增加不依赖于鼠胆酸（一种在小鼠中丰富但在人类中不存在的胆汁酸），这进一步支持了LCA作为潜在抗衰老疗法的候选物质。

这项研究不仅极大地推进了我们对卡路里限制有益作用潜在机制的理解，还确定了LCA作为强大的AMPK激活剂的地位。 这一发现为基于LCA给药或其他靶向类似途径的AMPK激活剂开发新型抗衰老疗法提供了可能性 。

石胆酸与TULP3结合以激活sirtuins和AMPK

接下来，研究团队进一步探索LCA作为AMPK激活剂和抗衰老效果调节剂的作用机制。在题为“ Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing ”的论文中，他们揭示了一条先前未知的分子通路，涉及石胆酸（LCA）、蛋白质TULP3以及sirtuins和AMPK的激活。这条通路模拟了卡路里限制对寿命和健康期的有益影响。

研究团队证实，LCA是TULP3的配体，而TULP3是一种先前已知能与sirtuins相互作用的蛋白质。 当LCA与TULP3结合时，会通过变构效应激活sirtuins——一类具有细胞修复和延长寿命作用的酶家族 。随后，被激活的sirtuins会对溶酶体H+-ATP酶（即v-ATPase）的V1E1亚基上的特定赖氨酸残基（K52、K99和K191）进行去乙酰化，该质子泵对溶酶体的功能至关重要。这一去乙酰化步骤是整个过程的关键所在。

在研究中，科研人员首先利用小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和HEK293T细胞系进行体外实验，发现LCA处理能抑制v-ATPase活性，诱导AXIN-LKB1复合物向溶酶体转位。这一关键复合物对于通过溶酶体葡萄糖感应机制激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）至关重要。 通过v-ATPase敲低AXIN1和Lamtor1（Ragulator复合物的组件）的敲除实验，科研人员进一步确定了该通路的核心作用 。值得注意的是，单纯的葡萄糖和果糖-1,6-二磷酸（FBP）水平下降并不足以激活AMPK，说明LCA在该通路中作用于醛缩酶和TRPV受体下游。

接着，研究团队通过定点突变技术创建了V1E1亚基的不同突变体，以探索乙酰化位点变化对AMPK激活的影响。他们发现， 模拟去乙酰化状态的三重突变体V1E1(3KR)在MEFs中持续激活AMPK，而模拟持续乙酰化状态的突变体V1E1(3KQ)则抑制了LCA介导的AMPK激活 。此外，他们还开发了针对V1E1乙酰化K99位点的特异性抗体，进一步验证了LCA处理后该位点的去乙酰化现象。

在探索sirtuins（沉默信息调节因子）的作用时，科研人员发现 sirtuins在去乙酰化V1E1过程中扮演了至关重要的角色，且这种作用是冗余的 。通过sirtuin抑制剂和敲除实验，他们确认敲除所有七种sirtuins会阻断LCA的作用，而重新引入SIRT1则能部分恢复AMPK的激活。

随后，科研人员将研究扩展至体内实验。 在小鼠中，LCA给药导致肌肉和肝脏组织中的V1E1发生去乙酰化，这与卡路里限制小鼠中观察到的效果相吻合。同时，AXIN和Lamtor1敲除的小鼠无法响应LCA介导的AMPK激活，进一步证明了该通路的重要性 。此外，在老年小鼠中肌肉特异性表达V1E1(3KR)突变体能够恢复其肌肉活力，凸显了该通路对衰老的直接影响。

最后，科研人员还探索了其他生物体中TULP3同源蛋白的作用。他们发现， 在线虫和果蝇中，TULP3的同源蛋白（分别为tub-1和ktub）对于LCA延长寿命的作用同样不可或缺 。

该研究不仅揭示了LCA激活AMPK的明确分子机制，模拟了卡路里限制带来的益处， 还发现了TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路作为潜在抗衰老干预的新靶点 。未来，科研人员将进一步探索靶向该通路以对抗年龄相关疾病和促进健康衰老的治疗潜力。

小结

研究表明，LCA能够通过一系列复杂的生物化学反应，激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），这是一种在细胞能量代谢和修复中起着关键作用的酶。更重要的是，LCA的这种作用机制与卡路里限制有着异曲同工之妙，都能够促进身体的自我修复和抗衰老能力。换句话说， LCA可能在一定程度上帮助我们“偷懒”，即使不刻意节食，也能享受到类似卡路里限制带来的健康好处 。

当然，这并不是说我们可以完全依赖LCA来替代健康的饮食习惯。毕竟，均衡的饮食、适量的运动和良好的心态才是保持健康的基石。但是，LCA的发现无疑为我们提供了一种新的思路和可能性，让我们在面对衰老和健康问题时，有了更多的选择和希望。未来，随着对LCA及其作用机制的深入研究，我们或许能够开发出更加安全、有效的抗衰老药物或保健品，让健康长寿的梦想更加触手可及！

来源：晚晚的星河日记一点号