摘要：ABI-4334 是临床阶段生物技术公司 Assembly Biosciences（纳斯达克股票代码：ASMB）正在开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款乙肝病毒（HBV）核心抑制剂，体外环境测试结果显示该药对前基因组（pg）RNA的包裹和共价闭合环状（ccc）DNA

ABI-4334 是临床阶段生物技术公司 Assembly Biosciences（纳斯达克股票代码：ASMB）正在开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款乙肝病毒（HBV）核心抑制剂，体外环境测试结果显示该药对前基因组（pg）RNA的包裹和共价闭合环状（ccc）DNA的形成方面，相较于第一代E类CAM（vebicorvir）具有更好的效力。

在此前的2024年美国肝病学会年会上，研究人员公布了在体外HBV感染模型中以及原代人肝细胞（PHHs）评估 ABI-4334 长期治疗对HBV复制和cccDNA库形成的影响的研究结果。

分化的 (d)HepaRG 细胞在感染后第 6 天开始接受 0.1 或 1 μM ABI-4334、1 μM vebicorvir (ABI-H0731) 或 1 μM 拉米夫定 (3TC) 的治疗，持续 1 个月，然后停药 1 个月进行监测。对原代人肝细胞（PHHs）也采用了类似的方案，治疗 2 周后再进行 2 周的停药监测。收获的细胞和上清液通过 ELISA 分析 HBeAg 和 HBsAg 的分泌，通过 qPCR 和Western blot检测 DNA 和 RNA，3.5Kb RNA 和 cccDNA，HBs 蛋白，细胞活力和肝细胞分化标志物。

结果显示，在dHepaRG细胞中，在治疗结束时（EOT）ABI-4334 治疗导致 HBeAg 分泌的强效剂量依赖性抑制，而在vebicorvir (ABI-H0731) 或拉米夫定 (3TC) 治疗的细胞中未观察到这种现象。在EOT时，分泌的HBsAg水平未受到影响，随后逐渐下降，在随访结束时（EOFU）达到90%的抑制。

Western blot分析显示HBs并未在细胞内积累。类似地，EOT时cccDNA水平未受到影响，但在接受0.1和1μM ABI-4334治疗后，分别在EOFU时显示出 60% 和 90% 的下降。与 vebicorvir (ABI-H0731) 或拉米夫定 (3TC) 相反，停止ABI-4334治疗并未导致HBV复制的反弹。

在PHH中也观察到了类似的效果，ABA-4334治疗后，EOFU时HBeAg和HBsAg均减少了50%，并且在药物撤回后未观察到HBV复制反弹，且未发现明显的细胞毒性。dHepaRG细胞在EOFU时观察到对细胞内总HBV DNA、RNA和3.5Kb RNA的强效剂量依赖性抑制。这种抗病毒效果伴随没有细胞毒性或真正肝细胞分化标记基因表达减少的迹象。

如预期，在这两种感染模型中，在任何时间点，vebicorvir (ABI-H0731) 或拉米夫定 (3TC)治疗后均未检测到对cccDNA、HBeAg 或 HBsAg 有影响。

研究认为，在HepaRG细胞和PHH中，停止长期ABI-4334治疗后观察到 HBsAg 的持久降低和HBV反弹的缺失，这可能归因于在这些实验条件下细胞内cccDNA库的耗竭和/或功能失活。这款药物目前正在进行1期临床试验，且此前已有部分临床数据公布（查看详细内容：Assembly Bio下一代在研乙肝新药衣壳组装调节剂ABI-4334中期临床数据令人鼓舞）

来源：临床肝胆病杂志一点号