周军教授：精准治疗与标准免疫治疗引领BTC治疗新篇章

摘要：2024年11月14~17日，备受瞩目的2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在西安隆重举行。此次大会由中国抗癌协会主办，陕西省抗癌协会和中国整合医学发展战略研究院联合承办。北京大学肿瘤医院周军教授在会上做了“BTC的精准治疗 vs. 标准免疫治疗”的引导发

编者按：2024年11月14~17日，备受瞩目的2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）在西安隆重举行。此次大会由中国抗癌协会主办，陕西省抗癌协会和中国整合医学发展战略研究院联合承办。北京大学肿瘤医院周军教授在会上做了“BTC的精准治疗 vs. 标准免疫治疗”的引导发言。现将内容整理如下，以飨读者。

周军教授

北京大学肿瘤医院

消化肿瘤内科主任医师

北京清华长庚医院肝胆肿瘤科执行主任

CSCO胆道肿瘤专家委员会常委

CSCO胰腺癌专家委员会常委

CSCO肝癌专家委员会委员

中国老年医学学会肿瘤分会副会长

中国研究型医院消化道肿瘤专委会青委副主委

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

中国医促会肿瘤免疫治疗学分会委员

北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员

BTC的异质性由客观存在的分子差异造成

胆管癌（CCA）在全球范围内发病率和死亡率存在差异，泰国、韩国和中国等国家发病率较高[1]。一项基于188个中国人口癌症登记处的数据显示，2015年我国肝内胆管癌新发病例达61 900例[2]。

根据解剖学起源部位，CCA可分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECCA），后者包括肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）[3]。ICC和ECC发生高频突变的基因具有异质性[4]，如IDH1和FGFR2是目前ICC中突变率较高且可靶向治疗的分子靶点[5]，而HER2在胆囊癌（GBC）及ECC中多见[6]。

我国胆道系统肿瘤（BTC）患者的分子改变图谱与其他国家略有不同，TP53、KRAS、ARID1A、SMAD4均为高频改变基因，但FGFR2、IDH1在我国的突变频率低于其他国家（图1）。

图1. 一项分析了382例中国BTC患者的分子改变图谱

BTC治疗迈入靶向免疫治疗新时代

随着对BTC分子特征、生物学机制的深入研究，BTC治疗格局正经历从传统标准化疗向精准靶向和免疫治疗联合的转变[5]（图2）。在传统化疗方面，ABC-02研究确立了吉西他滨+顺铂（GC）的标准一线化疗地位，ABC-06研究则表明FOLFOX方案可用于二线治疗。

随着研究深入，免疫治疗逐渐崭露头角，TOPAZ-1[6]是晚期BTC一线免疫治疗研究中首个取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，达到了OS、PFS、ORR全面获益，是迄今为止同等情况下进行的全球随机Ⅲ期试验所报告的最长生存期随访结果，具有里程碑意义。

同时，针对不同靶点的靶向治疗药物不断涌现，如IDH1抑制剂（艾伏尼布）、FGFR2抑制剂（infigratinib、pemigatinib等）、HER2靶向治疗药物等，为精准治疗提供了更多选择。

图2. BTC靶免化治疗的发展历程[7]

先免后靶获益更多，提示BTC分子分型对预后、治疗选择的重要性

TOPAZ-1研究数据首次证实一线标准TOPAZ方案进展后续应用靶向药物对比单纯化疗确实能够降低60%的死亡风险，这也提示BTC分子检测和患者分子分型对预后、治疗选择的重要。

dMMR/MSI被认为是预测免疫应答的一个潜在的生物标记物，但其在BTC中发生率较低，作为免疫治疗预测标志物价值有限[8]。

TMB-H在实体瘤发生率为13%，KEYNOTE-158研究证明TMB-H患者对免疫治疗具有更高的应答率（29% vs. 6%）。另外也有研究显示，TMB阈值设定为≥5 Mut/Mb时，TMB-H患者临床获益更优[9]。因此，TMB-H或可作为免疫治疗潜在生物标志物。

既往研究表明PD-L1高表达与免疫治疗获益有关，PD-L1表达阈值设定为TPS≥50%时，免疫治疗有更好疗效（ORR：37.5% vs. 6.5%）和PFS[10]。TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究也验证了这一点。

靶点之间疗效差异巨大

IDH1抑制剂

如艾伏尼布，在IDH1突变的胆管癌治疗中发挥重要作用。Zhu AX等的研究[11]入组187例患者中91%为肝内胆管癌，转移性胆管癌患者占93%，47%的患者既往接受过二线治疗，R132C是最常见的IDH1突变（占70%）。

艾伏尼布组最长持续治疗时间高达34.4个月，中位治疗持续时间为2.8个月，安慰剂组中位治疗持续时间为1.6个月（图3），70.5%接受安慰剂的患者在疾病进展后交叉至艾伏尼布组，25例（15.1%）患者继续使用艾伏尼布≥1年。

图3. 艾伏尼布组最长持续治疗时间高达34.4个月

FGFR2抑制剂

回顾FGFR抑制剂的相关研究后发现，5%的FGFR2融合/重排胆管癌患者接受FGFR抑制剂存在原发耐药。其潜在机制与TP53功能丧失变异、KRAS突变以及FGFR2融合的类型等因素有关，因此不同基因类型患者人群差异巨大。

TOPAZ-1研究共有441例（占所有分析集的64%，441/685）生物标志物可评估的患者，分析度伐利尤单抗联合GemCis组对比安慰剂联合GemCis组的治疗效果，结果显示TP53、KRAS、IDH、BRAF和BRCA1/2突变、FGFR2重排患者均能从联合度伐利尤单抗治疗中获益。

FGFR抑制剂在FGFR2融合胆管癌的探索研究显示，不同FGFR受体抑制剂的ORR、mPFS和mOS等数据有所差异，同时伴有不同的不良反应（AE）。

HER2靶向治疗

HER2阳性胆管癌患者HER2靶向治疗疗效显著。如Tucatinib+trastuzumab治疗HER2过表达（IHC3+）或扩增患者，ORR高达46.7%，中位PFS为5.5个月；Zanidatamab治疗HER2过表达（IHC2-3+）并扩增患者，ORR为41.3%，中位PFS为5.5个月。目前T-DXd与ZW25均在针对HER2阳性BTC的一线治疗开展研究，相关临床试验正在进行中。建议所有晚期BTC患者都应检测HER2表达(和突变)，且需要更精确的病理标准化来定义。

精准治疗与免疫治疗的联合存在可能，也存在隐患

近日，在Tinengotinib（TT-00420）联合阿替利珠单抗治疗晚期BTC患者的研究中，可评估患者的ORR达到33.3%，DCR为77.8%，这为晚期BTC患者免疫联合治疗提供了可能。

而KEYNOTE-811研究最终结果出炉，在CPS＜1人群中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗无法带来更多获益，甚至缩短了患者的总生存期。治疗组 vs. 安慰剂组mOS为18.2 vs. 20.4个月，证明了精准治疗与免疫治疗的联合可能存在隐患。因此，未来精准治联合免疫治疗仍需继续细分人群。

小结

BTC的精准治疗和免疫治疗虽取得一定进展，但仍面临诸多挑战。这些挑战主要体现在靶点间的人群差异、对免疫治疗的反应差异以及药物的作用机制和疗效差异上等。未来，精准治疗与免疫治疗的联合策略有望进一步提高疗效，但同时也需关注联合治疗可能带来的隐患。深入研究BTC的分子机制，探索更多有效的生物标志物，优化治疗方案，将是未来BTC治疗领域的研究方向，有望为患者带来更多生存获益。

在BTC治疗领域，随着对其发病机制和分子特征研究的不断深入，精准靶向治疗已成为改善患者生存的关键方向。从传统化疗到免疫治疗、靶向治疗的发展，以及多种治疗方式的联合探索，为胆管癌患者带来了更多希望。然而，仍需持续努力，以实现BTC治疗的精准化、个体化，最终战胜这一具有挑战性的恶性肿瘤。

参考文献

[1]Banales JM et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 May;13(5):261-80.

[2]An L et al., Hepatobiliary Surg Nutr. 2023 Feb 28;12(1):45-55.

[3]Banales JM et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Sep;17(9):557-588

[4]Gopal P et al., Arch Pathol Lab Med. 2024 Mar 1;148(3):359-370.

[5] Darren C,et al.Cancers (Basel). 2022 Apr 1;14(7):1800. doi: 10.3390/cancers14071800

[6]2024 ASCO Poster 4093

[7]www.clinicaltrials.gov

[8]Goeppert B,et al. Br J Cancer. 2019 Jan;120(1):109-114.

[9]Marabelle A,?Lancet Oncol. 2020 Oct;21(10):1353-1365.

[10]Kang J,et al. Cancer Res Treat. 2020 Apr;52(2):594-603.