2024 ASH｜朱军教授：勇攀淋巴瘤治疗高峰，EZH2抑制剂前景可期

摘要：淋巴瘤是常见的血液系统恶性肿瘤，其亚型众多，具有高度异质性。近年来，分子生物学技术的进步极大地推动了靶向、表观遗传学等治疗的发展。其中，zeste基因增强子同源物2（EZH2）在多种淋巴瘤中表达上调，正成为该领域重要的研究方向之一。目前，EZH2抑制剂治疗淋巴

淋巴瘤是常见的血液系统恶性肿瘤，其亚型众多，具有高度异质性。近年来，分子生物学技术的进步极大地推动了靶向、表观遗传学等治疗的发展。其中，zeste基因增强子同源物2（EZH2）在多种淋巴瘤中表达上调，正成为该领域重要的研究方向之一。目前，EZH2抑制剂治疗淋巴瘤的临床研究不断取得创新性进展，多项相关研究成果入选2024年美国血液学会（ASH）年会Oral和Poster。值此之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院朱军教授结合临床经验，分享淋巴瘤治疗现状及EZH2抑制剂的发展前景。

基于现状，聚焦淋巴瘤患者未尽之需

淋巴瘤是一种严重威胁生命的肿瘤性疾病，我国淋巴瘤整体疾病负担正在逐渐增加。据估计，2019年全国新发霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）分别为9,468例、91,954例，同时分别有2,709例、44,310例死亡病例1。此外，HL和NHL的年龄调整伤残调整寿命年（DALYs）分别为4.95/10万和71.00/10万。其中老年人的淋巴瘤负担更高。目前，部分亚型淋巴瘤的难治/复发（R/R）仍是临床面临的棘手问题2，如外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、滤泡淋巴瘤（FL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。其中，PTCL是常见的T细胞淋巴瘤，呈高度异质性和侵袭性，PTCL复发患者接受积极治疗后，中位总生存期（OS）不足半年3，且缺乏高效、特异的治疗手段。FL作为最常见的惰性B细胞淋巴瘤，多线治疗复发后的患者预后不良4；同时，FL存在组织学转化风险，加大了临床治疗的挑战。DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的类型，其在临床表现和预后等多方面具有高度异质性，虽然约60%的患者可通过一线免疫化疗获得治愈，但仍有30-40%的患者不能获得缓解或缓解后复发5。总体而言，淋巴瘤患者面临耐药或复发难题等诸多挑战，且复发后治疗选择有限。

扬帆起航，EZH2抑制剂如何发挥抗肿瘤作用？

近年来，得益于分子病理的飞速发展，目前对淋巴瘤的分子机制有了更全面的认识。随着对肿瘤微环境在肿瘤发生发展中的作用的不断探索，表观遗传学疗法逐步备受关注。

目前EZH2被认为是一个很有前景的肿瘤治疗靶点6，EZH2通过多种机制参与对肿瘤相关基因的表达沉默和对肿瘤发生发展的调控，其高表达与肿瘤发生、发展、浸润、转移和临床不良预后密切相关。基于此，EZH2抑制剂将在抗肿瘤治疗中扮演重要角色。截至目前，该领域的研究药物已多达40余种，全球有两款EZH2抑制剂获批上市——他泽司他和伐美妥司他6，但国内尚无。此外，处于临床研究阶段的EZH2抑制剂已有近10种，包括GSK-126、CPI-1205、SHR2554等EZH2抑制剂可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括：通过抑制特定的酶（如EZH2、EZH1/2甲基转移酶）活性来对肿瘤细胞产生抗肿瘤效应；或通过促凋亡蛋白的增加，以及抗凋亡蛋白的减少，最终诱导癌细胞发生早期凋亡，抑制淋巴瘤的生长6。此外，EZH2抑制剂可重新激活B细胞淋巴瘤和T细胞之间的免疫突触功能，使淋巴瘤对T细胞免疫疗法更敏感；同时，其可通过促进T细胞募集、延长结合时间并增加与淋巴瘤细胞的接触面来增强杀伤活性，并防止T细胞耗竭7，这为EZH2抑制剂联合疗法的应用打下了基础。

大有可为，EZH2抑制剂可使多种淋巴瘤患者获益

目前多种EZH2抑制剂的临床研究均不断取得新进展，2024年ASH年会公布的多项摘要表明，EZH2抑制剂在多种R/R淋巴瘤中展现出了可期的疗效和安全性。

一项I/II期研究的初步结果显示，口服EZH2抑制剂他泽司他在高肿瘤负荷R/R FL中耐受性良好，且可带来临床获益。其I期研究探究了他泽司他联合疗法治疗高肿瘤负荷R/R FL和安全性和最大耐受剂量（MTD）8，并初步探索其疗效。研究采用了传统的3+3设计，共包括3个剂量（400 mg、600 mg和800 mg，每天两次）。MTD定义为6例患者中不超过1例患者出现剂量限制性毒性（DLT）的剂量。最终共纳入12例患者，所有患者均接受了6个周期的治疗。结果显示，MTD为800 mg（每天两次），治疗期间未出现DLT；且3级不良事件（AE）发生率较低，主要包括白细胞减少、感染、中性粒细胞减少、贫血、心房颤动、骨痛和输液相关反应（表1）。此外，治疗3个周期时的完全代谢缓解（CMR）率为84%，治疗结束时（EOT）所有患者达CMR。

表1. 安全性结果

另一项II期VALYM研究发现，EZH1/2双重抑制剂在R/R DLBCL患者中亦展现出了有前景的抗肿瘤活性。该研究探索了口服EZH1/2双重抑制剂伐美妥司他对既往接受过多种治疗的R/R DLBCL老年患者的治疗潜力（若总有效率[ORR]>30%，则认为治疗有效）9。共纳入41例患者，中位年龄为75岁。患者既往治疗中位线数为4线，其中分别有46%和22%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗或CD20/CD3双抗治疗。结果显示，中位随访时间为22.5个月后，ORR为36.6%，其中EZH2野生型患者（n=30）的ORR为30%，而EZH2突变型患者（n=6）的ORR为83%；中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为2.9个月、2.6个月和7.7个月（图1）。

图1. VALYM研究的DOR（左）、PFS（中）和OS曲线（右）

以上研究持续验证EZH2抑制剂在R/R淋巴瘤领域日趋重要的地位。此外，其他EZH2抑制剂如SHR2554在R/R淋巴瘤中表现出了可控的安全性和良好的抗肿瘤活性10。既往一项多中心、剂量递增（从50 mg到800 mg，每天两次）、剂量扩展和临床扩展的I期研究评估了口服SHR2554对R/R淋巴瘤患者（包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤）的安全性和有效性。共113例患者接受了治疗，其中47%的患者既往接受过≥3种治疗，中位随访时间为7.0个月。剂量递增阶段的安全性分析结果显示，MTD和2期推荐剂量为350 mg；所有患者最常见的3/4级治疗相关AE（TRAE）为血小板减少（18%）、中性粒细减少（9%）、白细胞减少（8%）和贫血（6%）；因TRAE而导致死亡的发生率较低（2%）。此外，在可评估疗效的107例患者中，ORR为43%。为进一步探索SHR2554的疗效，此研究的临床扩展队列对选定的淋巴瘤亚型（即PTCL）开展了延长随访分析。共纳入28例R/R PTCL患者，包括17例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和11例PTCL-非特指型患者，其中64%的患者既往接受过≥2种治疗。结果ORR为61%，其中59%的患者仍持续缓解（图2）；12个月OS率为92%；中位PFS和DOR分别为11.1个月（图3）、12.3个月；同时安全性良好。这表明，EZH2抑制剂SHR2554可为患者带来持续缓解和良好生存获益，有望为治疗选择有限的R/R PTCL患者提供治疗新选择11

图2. SHR2554治疗R/R PTCL的持续缓解情况

图3. SHR2554治疗R/R PTCL的PFS曲线

整体上，EZH2抑制剂在多种淋巴瘤患者中展现出了可期的治疗潜力。随着研究不断扩展，EZH2抑制剂联合疗法也迎来了光明前景。研究发现，EZH2抑制剂联合HDAC抑制剂的双表观遗传方案可使T细胞活化，并助力恶性B细胞上的MHC/CD20表达增加，为启动免疫治疗和改善GCB淋巴瘤患者预后提供潜在手段12。未来可通过开展深入的研究，获取更多临床试验数据，从而为实现临床可及提供数据支持，以惠及我国更多患者。

专家寄语

朱军教授：

近年来，免疫、靶向治疗等新型疗法的发展给淋巴瘤患者带来新的希望，但由于淋巴瘤本身是一种高度异质性的疾病，仍有部分患者从当前疗法中获益较少。因此，寻找高效且安全性良好的策略来改善淋巴瘤预后既是临床医生关注的热点，也是患者关心的焦点。随着对疾病机制的深入了解，表观遗传学疗法逐渐被重视，将EZH2抑制剂应用于淋巴瘤等肿瘤治疗的思路吸引了广泛关注6。目前多项研究发现，EZH2抑制剂可为R/R淋巴瘤患者带来可期的疗效和可控的安全性，展现出治疗R/R淋巴瘤的良好潜力。其中SHR2554是一种新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，其治疗R/R淋巴瘤的研究取得了令人鼓舞的结果，我中心作为牵头单位参与了SHR2554的前期探索性研究和后来的扩展队列研究，目前该项目正在进行中。基于已取得的研究成果，SHR2554的上市申请已被纳入拟优先审评，用于既往接受过至少1线系统性治疗的R/R PTCL，其有望进一步拓宽淋巴瘤治疗选择，为患者带来新的希望。

相信随着研究进程的不断深入，会有更多新型EZH2抑制剂及其联合方案涌现，从而为淋巴瘤患者提供更为多样和有效的治疗手段与方法。