摘要：白癜风是一种慢性色素失调性疾病，由自身免疫反应引起，会导致黑色素细胞进行性丧失。破坏黑色素细胞并导致脱色的致病机制复杂多样，包括多种遗传标记、氧化应激和细胞毒性淋巴细胞等。

白癜风是一种慢性色素失调性疾病，由自身免疫反应引起，会导致黑色素细胞进行性丧失。破坏黑色素细胞并导致脱色的致病机制复杂多样，包括多种遗传标记、氧化应激和细胞毒性淋巴细胞等。

Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族的一员，可磷酸化并激活信号转导和转录激活因子（STAT），从而调节细胞内的活动。Janus激酶抑制剂(JAKi)可阻止STAT的磷酸化和激活，使JAK-STAT信号传导减少并抑制炎症效应。局部JAKi已批准用于治疗白癜风，因此，为了评估和了解JAKi用于白癜风这一新兴领域的知识范围，本研究对相关文献进行了范围综述。

研究方法

研究者检索了MEDLINE 和 EMBAS数据库从开始至2023年5月30日的文章。对文本进行分析，确定关键词，并使用其他数据库（包括 CINAHL、Scopus 和 Web of Science）重复检索，直至2023年8月31日。通过查阅所有选定文章的参考文献目录，查找其他相关文章。检索仅限于用英文撰写的文章。

纳入了已批准或未批准使用JAKi（无论是否同时使用）治疗各种类型白癜风的文献，包括随机对照试验、观察性研究、横断面研究、病例系列或病例报告。排除文献综述、动物研究、体外研究和灰色文献。经过筛选后，确定了35项研究，其中大部分为观察性研究（n=25），其他为实验性研究（n=10）。

根据PRISMA-ScR框架和已发布的范围审查协议进行了系统的范围综述，旨在整理有关JAKi（口服、局部）治疗白癜风的有效性和安全性的现有文献，找出证据中的潜在空白，并提出可以进一步探索的新问题。

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研究结果

共纳入35项研究，其中托法替布最常被研究的口服JAKi（n=16），其次为巴瑞替尼（n=3），利特昔替尼、芦可替尼和乌帕替尼各有一项研究。芦可替尼（n=6）和托法替布（n=6）是最常被研究的局部JAKi，其次为迪高替尼（n=1）。

1. 病变部位和色素沉着反应

除迪高替尼外，所有已确定的局部JAKi都对面部进行了研究。芦可替尼1.5%乳膏是第一个也是唯一一个批准用于治疗成人和12岁以上儿童白癜风的JAKi。每天使用2次，最早可在第4周时出现症状改善，延长治疗32周后，可明显改善患者的面部色素沉着。

口服托法替布单药治疗可使前额病变的几乎完全缓解，面部症状在第4周出现改善，，最长可维持5个月，且停药后最长可维持3个月。局部使用托法替布联合光疗治疗青少年双侧上眼睑白癜风伴睫毛白斑、难治性面部白癜风以及下巴和颈部病变，取得了良好的效果。局部使用迪高替尼后疗效不一，可能是由于皮肤厚度、病程和日晒部位的不同。

2. 联合光疗

有几项研究探讨了JAKi与光疗或日晒的协同使用，并提出了色素重沉着需要双重途径的假设，包括JAKi的免疫抑制作用和低剂量光疗或日晒对黑色素细胞的刺激作用。口服托法替布与窄普中波紫外线（NB-UVB）联合治疗对常规疗法反应不佳的难治性白癜风患者疗效佳。但有研究显示，尽管口服托法替布和光疗可实现整体的色素再沉着，但对肢端病变的反应很差或没有反应。与联合NB-UVB相比，低剂量托法替布联合准分子激光使用可获得更高的色素沉着率，包括面部和眼睑部位。2%托法替布乳膏联合NB-UVB在面部区域的疗效最好。

当口服巴瑞替尼作为光疗和其他局部治疗的辅助治疗时，患者的四肢出现了明显的色素沉着。口服乌帕替尼的患者，暴露于阳光的部位疗效更佳。有2名既往光疗或局部芦可替尼单药治疗失败的患者，在联合治疗后，躯干病变部位得到改善。研究表明，黑色素再生的主要条件为光照，因此，建议重新考虑关于避免日晒的建议。

3. JAKi生物标志物及治疗选择

JAKi可以直接作用于JAK的一种或多种亚型，但其结合的药理学特异性不确定。非选择性JAKi可同时抑制多种细胞因子，选择性更强的抑制剂可抑制范围较窄的细胞因子信号。表1总结了用于治疗白癜风的JAKi，以及其特异性靶激酶和其抑制的相应细胞因子受体。

表1：用于治疗白癜风的JAK抑制剂及其靶激酶

备注：IFN-γ，γ干扰素；IL，白细胞介素；JAK，Janus 激酶；TEC，肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶；TYK，酪氨酸激酶

患者在光照下对托法替布缺乏反应，可能是由于其抑制了JAK1/3，导致IFN依赖性攻击黑色素细胞，表明JAK1/2抑制剂芦可替尼可能更有效。在巴瑞替尼替代托法替布治疗无应答时，也有类似的观察结果。口服利特昔替尼可能通过抑制JAK3和肝癌激酶家族中表达的酪氨酸激酶(JAK3/TEC)的间接机制减少IFN-γ的产生，是治疗体表面积(BSA)为4%-50%的大型白癜风病变的有利选择。

最近的研究显示，特应性皮炎患者患白癜风的风险增加，表明遗传和免疫机制存在重叠。具有更高JAK1选择性的乌帕替尼可能具有双重作用，既能缓解特应性皮炎的瘙痒，又能使白癜风患者的色素恢复。口服芦可替尼的疗效可通过检测患者血清基序趋化因子配体10 (CXCL10)水平来证明，在治疗3个月后，CXCL10水平下降。

4. 并发自身免疫性疾病

白癜风常见的合并症包括类风湿性关节炎(RA)、斑秃(AA)、特应性皮炎(AD)、银屑病等。使用JAKi治疗有可能改善并发的自身免疫性疾病。托法替布、芦可替尼、乌帕替尼等都可以用于治疗合并自身免疫性疾病的白癜风患者。

5. 安全性

使用JAKi治疗可能会影响 T 和 B 淋巴细胞以及自然杀伤细胞的功能，并可能导致感染易感性增加，尤其是上呼吸道感染、痤疮等。在最大规模的口服利特昔替尼研究中，常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。尽管所有JAKi都有与心血管风险、致命血栓和恶性肿瘤相关的黑框警告，但并未发现有临床意义的血液学或血栓栓塞事件。总之，虽然使用JAKi可能会产生特定的不良反应，但主要并发症（如心血管事件）的发生率较低。

研究结论

无论口服还是局部使用JAKi治疗白癜风，都显示出良好的风险-获益曲线。根据JAKi受体的选择性特征，治疗效果可能会有所不同。对于并发炎症性疾病的病例，JAKi与其他药物之间的转换还存在知识空白。JAKi治疗面部白癜风的疗效良好，停用JAKi后也能观察到持续的反应。局部JAKi用于有限的身体部位很有优势，尤其是在青少年中。

没有研究同时使用口服和局部JAKi。将JAKi与NB-UVB或日晒结合使用似乎有利于刺激黑色素细胞。多数研究允许同时使用其他局部药物，反映了真实世界的情况。口服JAKi时，如果发现不能耐受，可停药或减量。JAKi的不良反应一般轻微且持续，很少导致并发症或住院。上市后，已发表研究的后续工作可能仍在进行中。

参考文献：Utama A, Wijesinghe R, Thng S. Janus kinase inhibitors and the changing landscape of vitiligo management: a scoping review. Int J Dermatol. 2024 Apr 12. doi: 10.1111/ijd.17157. Epub ahead of print. PMID: 38610078.

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来源：医脉通风湿汇一点号