摘要：近日，德国波鸿鲁尔大学（Ruhr-Universität Bochum）Mario P. Wiesenfeldt课题组发展了一种广泛适用的方法，其可以将缺电子的苯转化为环己烯，并可兼容路易斯碱性官能团（如三唑和硫醚）以及可被还原的基团（如氰基、炔烃和砜）。该反
近日，德国波鸿鲁尔大学（Ruhr-Universität Bochum）Mario P. Wiesenfeldt课题组发展了一种广泛适用的方法，其可以将缺电子的苯转化为环己烯，并可兼容路易斯碱性官能团（如三唑和硫醚）以及可被还原的基团（如氰基、炔烃和砜）。该反应利用有机供体，通过预缔合诱导芳烃还原为光激发电子供体-受体（EDA）复合物，并将氧化还原惰性的1,4-环己二烯异构化为可还原的1,3-环己二烯，且无需强碱的参与。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.4c14669。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
正文
将来源丰富的苯环骨架还原为稀缺的C(sp3)在药物设计中具有重要的价值，因为药物分子的C(sp3)含量有助于临床上的成功。环己烯是一类重要的结构骨架，且对重芳构化稳定。利用其可以快速地进行一系列转化，形成具有大量化合物的产物库。然而，利用苯的部分还原来合成环己烯却非常少见，而且底物范围具有局限性。最近，德国波鸿鲁尔大学Mario P. Wiesenfeldt课题组发展了利用有机催化将缺电子苯转化为环己烯的普适性方法，并对路易斯碱性基团以及可还原基团具有良好的兼容性（Figure 1）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者认为此转化起始于EDA络合物5的激发形成自由基离子对6（Figure 2A）。随后通过质子转移得到高度稳定的自由基7和环己二烯基自由基8。7[半波还原电位E1/2red(7/9)
通过一系列条件优化，作者得出廉价的商品化学品雕白粉（Rongalite）是具有匹配两个催化循环速率的独特能力的（Figure 2B）。在所测试的前体中，只有使用在活性供体中同时含有硫代酚酸酯和DHBI的前体9时得到了大量的环己烯4。且在最佳条件下可以以96:4的区域异构体比（rr）和97%的收率得到环己烯4。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Figure 3）。其中酯基因具有良好的商业可得性而被选为EDA复合物形成的活化基团（SciFinder可搜索出200万个商业可得的苯甲酸酯），且其是药物中最常见的基团之一，也是可进一步多样性官能团化的基团。同样丰富且易得的腈（21,53）也是可选的活化基团。萘[E1/2red = - 2.7 V vs SCE （- 3.1 V vs二茂铁）]在没有活化基团的情况下也可被还原，得到的主要产物为1,4-二氢萘（48）。值得注意的是，利用此转化可选择性得获得2-环己烯羧酸酯（4,20,22-47），而利用Diels-Alder反应则几乎总是得到3-环己烯羧酸酯。通常来讲，2-取代环己烯羧酸因只能通过较少探索的逆电子需求的Diels-Alder反应形成，并且在合成单取代产物时需要气态乙烯作为亲双烯体。此外，单取代芳烃和间位取代的芳烃均可作为合适的底物参与反应。尽管邻位取代和对位取代的芳烃的氧化还原电位相似，但表现出较低的反应活性。作者认为可能是具有空间位阻的EDA复合物的形成或较慢的质子转移所造成的。环状芳烃，如吲哚（50）、吲唑（51）、萘（48、49、52-54）和菲（55），由于不容易产生位阻效应，可以以较高的产率得到产物，且通常表现出最缺电子环的完全还原（50-55）。这种区域选择性与氢化反应的区域选择性是正交的。最值得注意的是，该反应可耐受许多医学上和合成上相关的基团。具有活性氢的官能团如醇（22）和吲唑（51）与路易斯碱基团如咪唑（28）、三唑（29）、氨基吡啶（32）、吡唑（4,42-45）和硫醚（47）同样具有良好的耐受性。此外，可还原官能团同样具有广泛耐受性，如腈（21,53）、砜（38）和炔（44）等。因为此类骨架在苯环的所有还原过程中均不耐受，无论产物是1,4-环己二烯、环己烯还是环己烷。然而，具有比苯甲酸酯更高氧化还原电位的基团会优先于芳烃被还原。最后，该方法还可应用于活性药物成分 Piperocaine（23）和Benfluorex（25）中单取代苯环的还原，产率和rr良好，证明了此转化的实用性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了证明产物的多样性，作者进行了一系列合成转化（Figure 4A）。首先，羧酸酯可以很容易通过皂化反应得到游离羧酸（57,59），其可以实现酰胺键构建（56）和脱羧胺化（60）反应。此外，利用Nicewicz小组所开发的改进方案可以将四氢萘（57）以及非取代（58）和间取代环己烯（59）羧酸转化为其脱羧产物（49,61,62）。这使得酯可以作为芳烃化学选择性还原过程的无痕导向基团。
初步的机理实验主要集中在验证EDA络合物的形成和甲硫醌介导的异构化过程。紫外/可见研究表明，在原位制备的10和萘-1-羧酸甲酯之间形成了EDA复合物（63）（Figure 4B）。随后，作者对模板芳烃1和1,3-二烯S42以及苯硫酚酯和苯基二氢苯并咪唑作为替代供体分别进行了类似的实验。这些实验表明EDA复合物的形成是此转化的机理，并且供体是苯硫酚酯而不是DHBI。1,4-二氢萘48的异构化研究表明，甲基硫醌9和光都是必需的，且反应不需要碱，从而消除了碱介导异构化的可能性（Figure 4C）。实验中再氧化萘的生成和1,4-环己二烯的类似实验中苯的定量生成可能是通过环己二烯基自由基的氧化和去质子化得到的，这表明控制被还原的（10）和被氧化的给体(9)之间的比例是非常重要的。由于氢化转移、氢原子转移（HAT）、氧化/消除、和非协调质子耦合电子转移（PCET）都被用于醌介导的氧化。基于α-酯C-H键极性不匹配的氢化物和H原子攫取，作者认为是通过PCET机理生成了环己二烯基自由基。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结
Mario P. Wiesenfeldt课题组发展了一种将苯甲酸酯和腈转化为相应的环己烯的方法。该方法使用有机供体，通过EDA配合物将电子转移到芳烃上，并将1,4-环己烯异构化为1,3-环己烯。与Diels-Alder反应相比，该反应产生了正交的区域异构体，且对路易斯碱和可被还原的官能团具有广泛的耐受性。此外，酯基可以发生进一步官能团化，为产物的多样性转化提供了多种可能。
文献详情：
Organophotocatalytic Reduction of Benzenes to Cyclohexenes.
Kirti Devi , Asad Shehzad , Mario P. Wiesenfeldt* .
J. Am. Chem. Soc. ,2024
来源：老何的科学讲堂
