摘要：大规模追踪细胞物理状态的微小变化是很困难的，特别是用单细胞分辨率，但麻省理工学院的一组研究人员现在找到了一种快速准确测量细胞密度的方法，即在一小时内测量多达30000个细胞。

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2025年05月23日 12:59广东

测量细胞密度可以揭示细胞状态的很多信息。当细胞增殖、分化或经历细胞死亡时，它们可能会获得或失去水分和其他分子，这可以通过密度的变化来揭示。

大规模追踪细胞物理状态的微小变化是很困难的，特别是用单细胞分辨率，但麻省理工学院的一组研究人员现在找到了一种快速准确测量细胞密度的方法，即在一小时内测量多达30000个细胞。

研究人员还表明，密度变化可以用来做出有价值的预测，包括免疫细胞是否T细胞已经被激活以杀死肿瘤，或者肿瘤细胞是否对特定药物敏感。生物工程和机械工程系David H.Koch工程教授，科赫综合癌症研究所成员Scott Manalis说：“这些预测都是基于观察细胞物理特性的微小变化，这些变化可以告诉你它们将如何反应。"

Manalis是这项新研究的高级作者，该研究发表于《Nature Biomedical Engineering》，该论文的主要作者是麻省理工学院研究科学家Weida (Richard) Wu。

测量密度

当细胞进入新状态时，其分子内容物，包括脂质、蛋白质和核酸，会变得或多或少拥挤。测量细胞密度可以间接观察这种拥挤现象。

这项研究中报告的新密度测量技术建立在Manalis实验室过去二十年来在细胞和微小颗粒测量技术方面所做的工作基础上。2007年，他的实验室开发了一种称为悬浮微通道谐振器（SMR）的微流体装置，该谐振器由一个微通道穿过一个以特定频率振动的微小硅悬臂组成。当电池通过通道时，振动频率略有变化，变化的幅度可用于计算电池的质量

2011年，研究人员采用该技术测量细胞密度。为了达到这个目的，细胞被两次通过这个装置，悬浮在两种不同密度的液体中。细胞的浮力质量（在流体中漂浮时的质量）取决于其绝对质量和体积，因此，通过测量细胞的两个不同浮力质量，可以计算其质量、体积和密度。

这项技术工作得很好，但交换液体和流动细胞通过每一个都很耗时，所以一次只能测量几百个细胞。

为了创建一个更快、更精简的系统，研究人员将SMR设备与荧光显微镜相结合，从而能够测量细胞体积。显微镜位于谐振器的入口处，细胞在设备中流动，同时漂浮在细胞无法吸收的荧光染料中。当细胞经过显微镜时，荧光信号的下降可以用来确定细胞的体积。

进行体积测量后，电池流入谐振器，谐振器测量其质量。此过程允许快速计算密度，可用于在一小时内测量多达30000个电池。

Wu说：“我们不想让细胞在悬臂梁中来回流动至少两次来获得细胞密度，而是想尝试创建一种方法来进行流线型测量，这样细胞只需要通过悬臂梁一次。根据细胞的质量和体积，我们可以推导出其密度，而不会影响吞吐量或精度。”

评估T细胞

研究人员使用他们的新技术跟踪T细胞被信号分子激活后的密度变化。

研究人员发现，当T细胞从静止状态过渡到活动状态时，他们会获得新的分子和水。从激活前状态到激活第一天，细胞密度从平均1.08克每毫升下降到1.06克每毫升。这意味着细胞变得不那么拥挤，因为它们获得水分的速度比获得其他分子的速度快。

“这表明细胞密度很可能反映了细胞从静止、非增殖状态过渡到高生长状态时细胞含水量的增加，”Wu说。“这些数据表明，细胞密度是一个有趣的概念生物标志物这在T细胞激活过程中发生变化，可能与T细胞增殖能力有关。"

Travera是一家由Manalis联合创办的临床阶段公司，目前正致力于利用SMR质量测量来预测单个癌症患者的T细胞是否会对旨在刺激强烈抗肿瘤免疫反应的药物产生反应。该公司也已开始使用密度测量技术，初步研究发现，将质量和密度测量值结合使用，比单独使用任何一种方法都能提供更准确的预测。

Manalis说：“质量和密度都揭示了免疫细胞的整体能力。”

做出预测

该方法的另一个潜在应用是预测肿瘤细胞对不同类型癌症药物的反应。在之前的工作中，Manalis已经表明，跟踪治疗后细胞质量的变化可以预测肿瘤细胞是否正在经历药物诱导的凋亡。在新的研究中，他发现密度也可以揭示这些反应。

在这些实验中，研究人员用两种不同药物中的一种治疗胰腺癌细胞，一种是细胞易感药物，另一种是耐药药物。他们发现治疗后的密度变化准确地反映了细胞对治疗的已知反应。

Wu说：“我们在细胞从肿瘤中取出后的最初几天内，捕捉到一些具有高度预测性的细胞。细胞密度是一种快速生物标记物，可以非常及时地预测体内药物反应。”

Manalis的实验室目前正致力于利用细胞质量和密度的测量来评估用于合成复杂蛋白质（如治疗性抗体）的细胞的适应性。

“当细胞产生这些蛋白质时，我们可以从这些细胞适应度和代谢状态的标记中学习，试图预测这些细胞产生这些蛋白的能力，并有望在未来指导设计和控制策略，以进一步提高这些复杂蛋白质的产量，”Wu说。

参考文献

High-throughput single-cell density measurements enable dynamic profiling of immune cell and drug response from patient samples

来源：营养和医学