摘要：微管在构建和维持细胞骨架方面发挥着重要作用，而细胞骨架反过来又对细胞的结构和形状做出了贡献。ɑ-和β-微管蛋白的二聚体聚合成原丝，原丝结合形成空心圆柱管，即微管。微管对细胞分裂和细胞内运输至关重要，是囊泡、细胞器和其他物质等细胞载体的轨道。这一点在神经元中尤为

微管在构建和维持细胞骨架方面发挥着重要作用，而细胞骨架反过来又对细胞的结构和形状做出了贡献。ɑ-和β-微管蛋白的二聚体聚合成原丝，原丝结合形成空心圆柱管，即微管。微管对细胞分裂和细胞内运输至关重要，是囊泡、细胞器和其他物质等细胞载体的轨道。这一点在神经元中尤为重要，因为轴突运输是通过运动蛋白与微管的相互作用来实现的。微管会经历一系列复杂的翻译后修饰（PTM），即微管蛋白密码，如乙酰化、多谷氨酰化和酪氨酸化，所有这些都会调节微管的动态和功能。

除了 PTMs，微管相关蛋白（MAPs），如 Tau，也能调节微管的功能和特性。Tau 又称微管相关蛋白 Tau，是一种微管结合蛋白，在人类中由 MAPT 基因编码，该基因通过交替剪接产生六种异构体，在人类中枢神经系统中表达。在阿尔茨海默病和其他一些tau病中，Tau聚集体以神经纤维缠结的形式出现。一部分 Tau 蛋白病是由 MAPT 基因突变引起的，其中 P301L 突变已在与第 17 号染色体相关的家族性额颞叶痴呆伴帕金森病（FTDP-17/MAPT-associated FTD）病例中被发现。TAU 的 P301L 突变是最常见的 MAPT 突变，而 FTDP-17 又是主要的退行性痴呆综合征之一。FTDP-17 患者表现出行为和性格改变、认知障碍和运动症状，目前的治疗方法仅为支持性和对症治疗。P301L 突变会降低 TAU 与微管的亲和力，并促进 TAU 的异常磷酸化。

神经元微管的 PTMs（即乙酰化、酪氨酸化和多谷氨酰化）可能会改变它们的动力学和稳定性，而这些潜在的变化尚未在 iPSC 来源的人类神经元（iNeurons）或转基因 pR5 小鼠中进行研究。为此，德国科隆大学Hans Zempel团队在发表于《中国神经再生研究（英文）》 （Neural Regeneration Research）2025年第8期的研究中，利用慢病毒转导技术在Tau KO背景的iNeurons中表达P301L-Tau或最长的WT异构体（2N4R-Tau），并考察了它们的轴突和树突分选能力以及转导iNeurons中微管的上述PTMs的变化。此外，还对转基因 pR5 小鼠和非转基因小鼠的脑切片进行了免疫荧光标记，并对海马裂解物进行了免疫印迹。实验目的在于利用与人类疾病相关的细胞模型和动物模型研究Tau 的致病突变（P301L）对微管稳定性和动态的微管翻译后修饰的水平和定位的影响，以评估 P301L-Tau 是否会导致微管的稳定性改变

实验发现，P301L-Tau 会导致微管蛋白 PTMs 发生变化，其中最突出的是乙酰化和多谷氨酰化，这表明微管稳定性和动态性受到了损害。在小鼠体内，P301L-Tau 会错位进入神经元体突区室，但在 iNeurons 中，P301L-Tau 也会显著出现在树突区室，这种错位与 2N4R-Tau 相似。P301L-Tau 会在小鼠 8 个月大时聚集，但未在 iNeurons 中发现聚集的证据。总之，微管蛋白PTMs和微管稳定性可能在tau病中起重要作用，微管蛋白PTMs的微妙变化可能是疾病的早期事件。因此，靶向微管蛋白修饰酶可能是治疗Tau病的一种选择。治疗效果可以通过确定导致这些病理变化的特定谷氨酰胺酶和脱酪氨酸酶以及开发其特定抑制剂来实现，从而防止微管丢失，恢复神经元极性和基于微管的轴突运输。

文章来源：Al Kabbani MA, Köhler C, Zempel H (2025) Effects of P301L-TAU on post-translational modifications of microtubules in human iPSC-derived cortical neurons and TAU transgenic mice. Neural Regen Res 20(8):2348-2360.

来源：中国神经再生研究杂志