摘要：DESTINY-Breast03脑转移亚组研究结果公布，将为HER2阳性乳腺癌脑转移患者点燃新希望。乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一[1]，同时也是第二常见在中枢神经系统（CNS）发生转移的实体肿瘤[2]。在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，脑转移的发生率高达50
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DESTINY-Breast03脑转移亚组研究结果公布，将为HER2阳性乳腺癌脑转移患者点燃新希望。乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一[1]，同时也是第二常见在中枢神经系统（CNS）发生转移的实体肿瘤[2]。在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，脑转移的发生率高达50%，且这部分患者预后较差[3]。脑转移患者初始治疗通常包括局部治疗，虽能在短期内控制病情，但大多数患者在6-12个月内仍会面临颅内进展的风险[4]。因此，目前迫切需要探索新的治疗方案。基于DESTINY-Breast03（DB03）研究，T-DXd已成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案，并在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中展现出了治疗潜力。近期发表在ESMO Open上的DB03脑转移探索性分析旨在评估T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌基线伴或不伴脑转移患者中的颅内疗效与安全性。结果表明，HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者在接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和酪氨酸酶抑制剂（TKI）治疗后，T-DXd相较于T-DM1能显著提升脑转移患者的无进展生存期（15.0个月 vs. 3.0个月）、客观缓解率（67.4% vs. 20.5%）和颅内完全缓解率（28.6% vs 2.9%）[5]。这些数据进一步巩固了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的二线标准治疗地位。本文特攫取重要内容，以飨读者。研究方法
DB03研究为一项开放标签、多中心、Ⅲ期临床试验，旨在比较T-DXd与T-DM1二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。本脑转移探索性分析旨在进一步比较T-DXd与T-DM1在基线是否存在脑转移患者中的疗效及安全性。研究纳入患者以1：1的比例被随机分配到T-DXd（Q3W 5.4mg/kg）或T-DM1（Q3W 3.6mg/kg）治疗组。主要终点是根据RECIST v1.1通过盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。探索性疗效终点包括颅内完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率和疾病进展（PD）率。
研究结果
患者基线特征
2018年7月30日至2020年6月23日，研究共纳入524名HER2阳性乳腺癌患者，其中T-DXd组261名，T-DM1组263名。两组分别有43名和39名患者在基线存在脑转移；中位年龄分别为52.8岁和51.8岁。
值得注意的是，两组脑转移患者接受曲妥珠单抗治疗的患者达100%。T-DXd组脑转移患者中，既往接受过帕妥珠单抗治疗的患者比例占60.5%，TKI治疗占23.3%和局部定向治疗占46.5%，T-DM1组中这一比例分别占53.8%，30.8%和48.7%。
疗效数据
DB03研究针对HER2阳性乳腺癌患者的主要疗效分析显示，不论是伴有和不伴有脑转移，T-DXd治疗均展现出较好的疗效。
1、PFS数据
基线存在脑转移患者中，T-DXd组患者的中位PFS为15.0个月，优于T-DM1组的3.0个月。基线不存在脑转移患者中，T-DXd组患者的中位PFS未达到，而T-DM1组患者的中位PFS为7.1个月。这一研究结果表明，HER2阳性晚期乳腺癌患者不论基线存在或不存在脑转移，T-DXd均能带来显著的PFS获益。
T-DXd在基线存在脑转移患者中的12个月PFS率高达72.0%，优于T-DM1组的20.9%。基线不存在脑转移的患者中，T-DXd相比T-DM1也表现出一致的获益趋势（76.5% vs. 36.4%）。
图1. 脑转移患者（A）与非伴脑转移患者（B）的PFS数据
2、ORR数据
T-DXd在脑转移患者中的ORR高达67.4%，高于T-DM1组的20.5%。并且，T-DXd在非脑转移患者中的ORR达82.1%，也优于T-DM1组的36.6%。这一结果表明，T-DXd无论在脑转移和非脑转移患者中均能取得良好的ORR获益，并且在非脑转移患者中这一疗效更佳。
值得注意的是，T-DXd在脑转移患者中的CR率达4.2%（2例），PR率达62.8%（27例），分别优于T-DM1组的0%（0例）和20.5%（8例）。
图2. 脑转移患者与非伴脑转移患者的ORR数据
探索性颅内疗效数据
基线时，两组分别有35名患者存在影像学可检测的脑转移，其中T-DXd组有10名患者（28.6%）达颅内CR，13名（37.1%）达颅内PR，而T-DM1组仅1名患者（2.9%）达颅内CR，11名（31.4%）达颅内PR。
图3. 脑转移患者的脑损伤量瀑布图（A）与蜘蛛图（B与C）
疾病进展部位
T-DXd组有33.2%的患者发生疾病进展，低于T-DM1组的58.9%。在脑转移患者中，T-DXd组有48.8%的患者发生疾病进展，低于T-DM1组的69.2%。对于无脑转移患者，T-DXd组有28.9%的患者发生疾病进展，同样低于T-DM1组的57.1%。
在脑转移患者中，T-DXd最常见的首次进展部位是脑部（20.9%），而T-DM1则是脑部（28.2%）和肺部（25.6%）。在非脑转移患者中，T-DXd最常见的首次进展部位是肝脏和肺部（各7.3%），而T-DM1是肺部（18.2%）和乳腺（14.3%）。结果表明，无论在脑转移还是非脑转移患者中，T-DXd在控制疾病进展方面具有潜在优势。
研究结论
本研究与DB03既往公布研究结果一致，并且无论患者是否基线存在脑转移，T-DXd均可为患者带来良好的获益，进一步确立了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的二线标准治疗地位。此外，脑转移探索性分析显示，T-DXd相较于T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌患者的脑转移治疗中显示出更优的疗效，这一发现进一步巩固了T-DXd作为HER2阳性乳腺癌脑转移治疗新方案的地位。期待未来有更多研究结果的公布，以进一步验证T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中的疗效，为临床治疗提供更多科学依据和指导。
参考文献：
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[2]Wanleenuwat P, Iwanowski P. Metastases to the central nervous system: Molecular basis and clinical considerations. J Neurol Sci. 2020;412:116755.
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[4]Lin N.U., Borges V., Anders C., et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610–2619.
[5]Hurvitz SA, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial. ESMO Open. 2024;9(5):102924.
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来源：医学界肿瘤频道一点号
