摘要：复杂分子的合成始于初步设计阶段，在这个阶段，研究者们根据类似反应，通过策略和可行性对可能的路线进行筛选。然而，随着分子复杂性的增加，可预测性会降低；即使是经验丰富的化学家也不可避免地会通过反复试验来识别目标分子途中的可行中间体。

复杂分子的合成始于初步设计阶段，在这个阶段，研究者们根据类似反应，通过策略和可行性对可能的路线进行筛选。然而，随着分子复杂性的增加，可预测性会降低；即使是经验丰富的化学家也不可避免地会通过反复试验来识别目标分子途中的可行中间体。

2024年12月23日，美国斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi教授在国际顶级期刊Nature发表题为《Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection》的研究论文，李春雨为论文第一作者，Ryan A. Shenvi教授为论文通讯作者。

Ryan A. Shenvi，美国斯克利普斯研究所教授。在宾夕法尼亚州立大学获得学士学位，师从John Desjarlais 和 Raymond Funk；2008年在斯克利普斯研究所获得博士学位，师从Phil S. Baran（40岁当选为美国科学院院士）；随后在哈佛大学进行博士后研究，导师：E.J. Corey（诺奖得主/有机化学泰斗）；2010年作为独立PI加入斯克利普斯研究所，2014年获得终身教职。

Ryan A. Shenvi教授的课题组致力于复杂分子合成、催化和结构生物学的研究，已发表多篇学术论文，被引6000余次。

李春雨，美国斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi课题组研究生，本科毕业于中国科学技术大学。

作者在合成picrotoxane倍半萜时遇到了这样的问题，其中模式识别方法预期成功，但结构上的微小变化导致了失败。

为解决这个问题，同时避免繁琐的猜测和检查实验，作者构建了一个难以捉摸的后期中间体类似物的虚拟库，这些类似物根据反应类别进行分类，并改变了合成路径。这种方法的效率导致了二十五种天然存在的picrotoxanes的简单路线。

昂贵的密度泛函理论（DFT）过渡态计算被更快的反应物参数化所取代，以提高可扩展性，并在这种情况下提供机制信息。

该方法作为人工或计算机辅助合成规划（CASP）的附加搜索，适用于在文献或反应数据库中很少出现的高复杂性目标和/或步骤。

图1：观察与研究设计

图2：合成入口和虚拟库

图3：使用计算中间体合成三种picrotoxanes

图4：参数化和预测

图5：通过虚拟库选择辅助的化学空间导航

综上，作者描述了通过虚拟库选择进行二十五种picrotoxanes的全合成，通过计算机辅助的设计和反应参数化，提高了合成复杂分子的效率和可预测性。

研究人员不仅实现了对一系列自然存在的picrotoxanes的高效合成，还展示了一种新的合成规划方法，对于复杂分子的合成规划具有重要意义，尤其是在文献或反应数据库中缺乏代表性的高复杂目标和/或步骤。

此方法在包括加速新药开发、自然产物合成以及化学空间的探索都具有广泛的应用前景，有助于研究者们发现和优化具有生物活性的复杂分子，推动化学合成领域的进步。

Li, C., Shenvi, R.A. Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection. Nature (2024).

来源：MS杨站长