摘要：杜氏肌营养不良症（DMD）是一种致命的罕见肌肉萎缩疾病。患者编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异，导致肌肉逐渐无力萎缩，最终预期寿命很少超过40岁。近期，由昆士兰大学领导的研究团队报告了一种潜在的新型小分子PK007，其可在DMD进展早期用于

转自：药明康德

编者按：杜氏肌营养不良症（DMD）是一种致命的罕见肌肉萎缩疾病。患者编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异，导致肌肉逐渐无力萎缩，最终预期寿命很少超过40岁。近期，由昆士兰大学领导的研究团队报告了一种潜在的新型小分子PK007，其可在DMD进展早期用于保护肌肉，避免肌肉坏死。根据团队发表在《骨骼肌》（Skeletal Muscle）期刊上的研究结果，在DMD幼年小鼠模型中，PK007在疾病早期发展阶段显著改善了幼年小鼠肌肉力量和活动能力。根据研究论文，药明康德为该研究提供了体内药代动力学分析。

作为一种X染色体隐性遗传疾病，DMD主要影响男性，全球范围内大约每3500-5000名男性新生儿中就有1名DMD患儿。这些男孩大多在2~8岁就开始出现肌肉坏死，通常最先受到影响的是腓肠肌、胫骨前肌和趾长伸肌等下肢肌肉，造成步态不稳、行走困难，到10~12岁左右需要依赖轮椅，最终发展至行走能力丧失，甚至出现呼吸困难和心力衰竭。

自2016年以来，这种曾无药可医的疾病先后迎来了8款获美国FDA批准的疗法，其中5款创新疗法针对DMD疾病的根本原因——抗肌萎缩蛋白的缺失。在这些进展的鼓舞下，科学界与产业界正继续加大投入，开发具有不同作用机制的DMD疗法，以更好地造福病患。

在DMD的早期发展阶段，也就是肌肉开始坏死时，疾病会触发复杂的免疫炎症反应。其中，促炎因子前列腺素D2（PGD2）水平升高又会进一步加重肌肉损伤。临床上经典的治疗方法是使用糖皮质激素来减轻炎症，但长期使用糖皮质激素治疗的不良反应也很明显。

而这项研究的主角——新型化合物PK007是一种靶向造血前列腺素D合酶（HPGDS）的特异性抑制剂。由于HPGDS的主要作用是在外周组织中催化PGD2的生成，抑制该酶可以减少PGD2的产生，从而有助于减少肌坏死相关炎症。不仅如此，其他有益的抗炎性前列腺素还得到了保留，避免产生糖皮质激素的广泛免疫抑制和不良反应。

论文详细描述了PK007的体外效力和在雄性小鼠体内的药代动力学特征，表明PK007具有高效力（17.23 ± 12 nM）、长半衰期（3.0 ± 0.3 h）和良好的口服生物利用度（81%）。

接下来，为了检验PK007的治疗效果，研究团队使用3周龄的DMD模型小鼠（mdx小鼠）进行测试。这种动物模型的初始发病机制和生理学特性与人类十分相似，其3周龄相当于DMD患儿在4~6岁时的急性发作期，即后肢肌肉开始受到严重影响。

▲经过10天的治疗，小鼠胫骨前肌（TA）、腓肠肌（GA）、趾长伸肌（EDL）等多处肌肉的肌坏死面积显著下降。（图片来源：参考资料[1]）

实验中，mdx小鼠经过10天的口服用药，相比对照组，血清PGD2水平降低33.36%。在腓肠肌等最早开始出现营养不良的肌肉组织中，巨噬细胞浸润面积减少，多种促炎细胞因子（如TNF-α）的表达显著降低，这说明PK007能够通过阻断PGD2显著减轻肌肉坏死相关的炎症反应。与此同时，小鼠在10天治疗期间的肌肉握力和身体活动能力都获得了近70%的提升。此外，研究人员检查了小鼠的后肢、横隔膜、舌等多处肌肉，肌坏死总面积显著减少。

论文总结道：“PK007作为HPDGS抑制剂，特异性抑制PGD2并减少炎症，其结果为推进这类抑制剂作为DMD的可行疗法奠定了坚实基础。这种方法可以避免肌肉因营养不良而坏死，减轻疾病的严重程度，从而改善患者结局和生活质量。”

参考资料：

[1] Sai Yarlagadda et al., Pharmacology and macrophage modulation of HPGDS inhibitor PK007 demonstrate reduced disease severity in DMD-affected muscles of the mdx mouse model. Skeletal Muscle (2025) https://doi.org/10.1186/s13395-025-00379-1

[2] Sai Yarlagadda et al., Hematopoietic Prostaglandin D Synthase Inhibitor PK007 Decreases Muscle Necrosis in DMD mdx Model Mice. Life (2021) https://doi.org/10.3390/life11090994

来源：新浪财经