摘要：了解基因突变（ DNA的永久性改变）是检测、治疗并最终预防其可能引发的疾病的关键一步。这些突变会从最根本的层面扰乱我们身体的功能，科学家们正在努力揭示哪些突变最为重要。

科学家发现一种罕见基因突变与前列腺癌风险相关，靶向药物可能改善疗效。

一种新发现的突变大大增加了阿什肯纳兹犹太男性患前列腺癌的风险，并可能增加对靶向癌症治疗的敏感性。

这一遗传线索不仅提高了我们对遗传癌症风险的认识，还可以为使用 PARP 抑制剂等药物的个性化治疗策略提供信息。

了解基因突变（ DNA的永久性改变）是检测、治疗并最终预防其可能引发的疾病的关键一步。这些突变会从最根本的层面扰乱我们身体的功能，科学家们正在努力揭示哪些突变最为重要。

在《欧洲泌尿外科焦点》发表的一项新研究中，约翰·霍普金斯医学院的研究人员发现了一种可能在前列腺癌中发挥重要作用的特定突变。这种名为 F722fs 的突变出现在 MMS22L 基因中，该基因负责修复受损的 DNA。研究团队在阿什肯纳兹犹太血统的男性中发现了这种突变，并将其与患前列腺癌的风险显著增加联系起来。更耐人寻味的是，这种突变也可能使癌细胞更容易受到特定类型治疗的影响。

像 F722fs 这样的移码突变，是指 DNA 密码的几段片段被添加或丢失。这种微小的变化会扰乱整个序列，就像在句子中插入或删除字母会扰乱其含义一样。

“这类似于在句子中添加或删除单词中的字母，导致阅读顺序混乱，含义被破坏，”该研究的主要作者、约翰·霍普金斯大学医学院布雷迪泌尿科研究所威廉·艾萨克斯（ William Isaacs）博士指出：“在人体中，移码突变可能会阻止所需蛋白质的生成，导致蛋白质产量过低或过高到有问题的水平，或者产生不需要的蛋白质——所有这些都可能增加罹患某些类型癌症的风险。”

在最近的研究中，艾萨克斯及其同事分析了 65 种生殖细胞功能丧失 (LoF) 变异——生殖细胞（卵子或精子）中的突变会导致某些基因失去正常功能，这些突变会从父母遗传给孩子，并可能增加患某些癌症的风险。研究对象为 3,716 名自 1987 年以来在约翰·霍普金斯医学院接受前列腺切除治疗的阿什肯纳兹犹太男性。研究人员希望了解，与对照组 103,221 名阿什肯纳兹犹太男性相比，这些基因——以及他们的哪些 LoF 突变——与患前列腺癌的风险更高相关，对照组数据来源于基因组聚合数据库 (GAG) 收集的全球数据。

“我们在病例组中发现了三个携带 LoF 突变的基因，该病例组的男性前列腺癌发病率显著高于对照组，”艾萨克斯说道：“为了验证我们的发现，我们分析了英国数据库中两组阿什肯纳兹犹太男性的这三个基因——其中 107 人曾接受过前列腺癌治疗，另约 1200 人作为对照组——结果发现，这三个基因中的一个，MMS22L，仍然与更高的前列腺癌发病率相关。”

艾萨克斯表示，研究人员进一步分析显示，来自约翰霍普金斯大学和英国的前列腺癌患者中，绝大多数携带 MMS22L 基因的人也具有相同的 LoF 变体，即一种称为 F722fs 的移码突变。

通过查看其他三个患有前列腺癌的阿什肯纳兹犹太男性患者组（密歇根大学/杜克大学、北岸大学健康系统和 GoPath 实验室）的数据，研究人员再次发现与 F722fs 突变存在密切的关联。

当分析所有来源的数据——包括患前列腺癌的组（研究组）和未患前列腺癌的组（对照组）——时，我们利用一种名为比值比的统计工具，定义了携带F722fs基因的阿什肯纳兹犹太男性与患前列腺癌可能性之间的总体关系。比值比用于衡量特定因素在研究组中发生的频率与在对照组中发生的频率之比。

风险比为 1 表示各组之间没有差异，而在本例中，风险比大于 1 表示患前列腺癌的可能性增加。同样，风险比小于 1 表示患前列腺癌的风险降低。

总体而言，所有患者组的数据显示，在 743 名患有前列腺癌的阿什肯纳兹犹太男性中，有 11 名是 F722fs 携带者，占 1.5%，在 6,809 名尚未患上前列腺癌的阿什肯纳兹犹太男性中，有 21 名携带该突变，占 0.3%。

“根据这些百分比，我们得到的比值比为 4.9——携带 MMS22L 基因和 F722fs 框架突变与未来患前列腺癌的风险较大之间存在显著的相关性，”艾萨克斯说。

艾萨克斯表示，他和同事发现，突变的 MMS22L 基因与阿什肯纳兹犹太男性的前列腺癌风险之间存在正相关性，这种相关性与其他已知的与该人群前列腺癌风险增加相关的 DNA 修复基因突变相当，例如众所周知的 BRCA2。

此外，研究人员发现，他们的数据表明，携带 F722fs 突变的阿什肯纳兹犹太男性也可能与另外两个值得注意的特征有关，一个是负面的，另一个是正面的。

“我们了解到，携带 F722fs 突变的前列腺癌患者更有可能罹患更具侵袭性的疾病，”艾萨克斯说道。“另一方面，我们知道 MMS22L 基因会使人对一种名为 PARP 抑制的前列腺癌疗法更敏感，因此 F722fs 突变或许在这种敏感性中发挥了作用——我们或许可以利用这一作用来改进疗法。然而，我们在这项最新研究中并未探讨这一点。”

在未来的研究中，艾萨克斯表示，他和他的同事希望更多地了解 F722fs LoF 突变，特别是如何将其用作筛查阿什肯纳兹犹太男性罹患前列腺癌风险的工具，并预测哪些男性在罹患前列腺癌后将最受益于 PARP 抑制剂的治疗。

与艾萨克斯一起，约翰·霍普金斯大学医学院研究团队的成员还有 Oluwademilade Dairo、Marta Gielzak、Tamara Lotan、Jun Luo、Shawn Lupold、Daniel Rabizadeh、Polina Sysa-Shah、Patrick Walsh 和 Guifang Yan。

其他团队成员包括来自北岸大学医疗系统的资深作者 Jianfeng Xu、Brian Helfand、Zhuqing Shi、Hu Tran、Jun Wei 和 Siqun Zheng；来自杜克大学医学院的 Kathleen Cooney 和 Nathan Snyder；以及来自 GoPath Labs 的 Brandon Cornell、Valentina Engelmann、Jim Lu、Lucy Lu 和 Qiang Wang。

这项工作得到了美国国防部、安布罗斯莫奈尔基金会和帕特里克·C·沃尔什遗传性前列腺癌基金会的支持。

参考文献:“在PARP抑制剂敏感的MMS22L基因中发现复发性移码德系犹太创始人突变(F722fs)与前列腺癌高风险相关”作者:William B. Isaacs、Jun Wei、Marta Gielzak、Qiang Wang、Nathan A. Snyder、Siqun Zheng、Guifang Yan、Lucy Lu、Valentina Engelmann、Daniel Rabizadeh、Polina Sysa-Shah、Brandon Cornell、Zhuqing Shi、Huy Tran、Shawn Lupold、Tamara Lotan、Oluwademilade Dairo、Patrick C. Walsh、Brian T. Helfand、Jim Lu和Jianfeng Xu，2025年4月3日，《欧洲泌尿外科焦点》。DOI: 10.1016/j.euf.2025.02.007

来源：康嘉年華一点号