摘要：科研的路上，总有一些瞬间，会让探索者激动万分。对于朱彦宇而言，这个瞬间发生在显微镜下——他第一次清晰地“看见”活细胞内那些微小却至关重要的DNA序列之间悄然的交流。这项名为Oligo-LiveFISH的技术，推开了一扇全新的窗，让窥见生命最深处的基因组动态成为
科研的路上，总有一些瞬间，会让探索者激动万分。对于朱彦宇而言，这个瞬间发生在显微镜下——他第一次清晰地“看见”活细胞内那些微小却至关重要的DNA序列之间悄然的交流。这项名为Oligo-LiveFISH的技术，推开了一扇全新的窗，让窥见生命最深处的基因组动态成为现实。
近日，斯坦福大学团队开发了基于CRISPR的高时空分辨率的活细胞染色体成像技术，这项技术可以动态追踪多种细胞类型中的基因组位点，为染色质动态结构研究提供了全新工具。相关研究成果以“High-resolution dynamic imaging of chromatin DNA communication using Oligo-LiveFISH”为题发表在Cell上。北京大学化学与分子工程学院2011级本科校友朱彦宇是论文的第一作者。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.032
朱彦宇
点亮染色质的“隐秘角落”
真核生物染色体的三维结构和动态变化在调控基因转录和细胞功能中起着至关重要的作用。许多疾病如癌症、神经系统疾病、发育异常等发病机制往往与三维基因组结构异常有关。传统成像和测序方法已经揭示了许多三维基因组结构，然而这些方法往往需要将细胞固定下来，如同给疾驰的列车拍下一张张静态照片，因此只能揭示静态的结构。
“生命活动是一个动态过程。”朱彦宇的这句话，点出了他研究的核心。除了静态结构外，染色质的动态变化也至关重要。“我们需要加上第四个维度——时间，”朱彦宇解释道，“去观测DNA的组织结构随着时间如何变化。”这并非易事，尤其是在活细胞内追踪那些非重复基因序列，标记效率，信噪比等挑战如同一道道难以逾越的屏障。
朱彦宇及其合作团队开发了一种高时空分辨率的活细胞染色体成像平台Oligo-LiveFISH，巧妙地将CRISPR基因编辑系统的精准定位能力与荧光标记相结合，实现了动态追踪包括原代细胞在内的多种细胞类型中的重复和非重复基因组位点，为染色质动态结构研究提供了全新工具。
此外，他们将Oligo-LiveFISH与三维超定位显微镜技术(3D super-localization microscopy)结合，以高空间分辨率和时间分辨率在三维空间中追踪了非重复基因组区域的动态变化。
Oligo-LiveFISH图文摘要
“第一次看见T细胞或是神经细胞里面非重复DNA序列是如何运动的，那种激动难以言喻，”朱彦宇回忆道，“仿佛窥探到了宇宙的深处的微光。”这束光，不仅照亮了微观世界，也照亮了科研者内心的探索欲。当然，每一次“看见”的背后，是无数次严谨的对照实验和验证。
从“看见”到“理解”：DNA“密语”的初步破译
Oligo-LiveFISH带来的不仅仅是“看见”，更是“理解”的可能。朱彦宇团队发现，DNA位点间的相互作用并非杂乱无章，而是遵循着特定的模式。基于Oligo-LiveFISH，他们提出了两种DNA动态相互作用模式：一维顺式通讯（1D cis-communication）和三维反式通讯（3D trans-communication）。此外，基因位点的运动与转录息息相关。以FOS基因为例，当它被激活转录时，不仅其增强子和启动子之间的3D三维空间距离减小、约束性增加，并且运动变慢，从而形成了一种更稳定的相互作用。这一现象可能源于在转录过程中，转录因子和RNA聚合酶的募集增加了染色质微环境的拥挤程度。
“用通俗的语言来说，就是基因在表达的时候，调控基因转录的位点，聚集在一起，不仅距离变短，动的也变慢了，仿佛在用一种DNA的语言互相交流一样。”
这些发现，解答了生命科学领域中一些基础且重要的问题。作为一种活细胞DNA成像技术，Oligo-LiveFISH在未来可用于观测在各个时间尺度下，许多细胞类型尤其是以前从病人身上取得的难以被观测到的原代细胞中染色体的动态变化。对于疾病研究而言，这意味着可以直接观察病人原代细胞中染色体的动态异常，为疾病机理的阐释和诊疗提供前所未有的视角。
朱彦宇在斯坦福大学作报告
这项研究的成功，是多学科交叉融合的硕果。它巧妙地集合了细胞工程、CRISPR技术、RNA化学、3D显微镜技术、机器学习乃至物理建模等众多领域的知识与智慧。朱彦宇深知，这离不开许多知名学者的指导。他所在的斯坦福大学亓磊（Stanley Qi）教授课题组，在开发基于CRISPR的基因调控、表观遗传编辑、基因组成像等工具方面享誉国际；而诺贝尔化学奖得主W.E. Moerner教授，则是单分子光谱学和超分辨率荧光显微镜领域的先驱，其课题组致力于将尖端显微镜技术应用于观测复杂生命过程；此外，Andrew Spakowitz教授在高分子物理领域的深厚造诣，以及林雪秋教授在计算生物学方面的专长，都为这项技术的诞生贡献了不可或缺的力量。“在一个如此顶尖的跨学科团队中，我学到了太多东西。”朱彦宇表示，“正是得益于各位导师的悉心指导和实验室同学们的无私帮助，Oligo-LiveFISH才得以从概念走向现实。”
燕园播种：好奇的种子与思想的沃土
回顾自己的科研之路，朱彦宇将其起点追溯至北京大学化学与分子工程学院。他形容那里如同“埋下了好奇的种子”的地方。“对于一棵树，无论后来是枝繁叶茂也好，开花结果也好，最重要的是要从根基汲取营养。”严谨的学风给他留下了深刻烙印。裴坚老师的《有机化学》，将纷繁复杂的机理讲得深入浅出；李娜老师全英文的《分析化学》，让他初次接触到荧光显微镜、FRET等此后科研中常用的技术；赵新生老师和蒋鸿老师的《中级物理化学》，则深化了他对化学过程的理解。
本科毕业前夕朱彦宇与同学在玉渊潭公园
“高毅勤老师不仅是《物理化学》的授课老师，也是我本科的科研导师。”在高老师课题组，朱彦宇初涉理论与计算化学。“当时我们研究的是一类名为环二核苷酸的第二信使分子，”他回忆道，“这类分子化学结构非常相似，但对下游的受体蛋白STING却展现出截然不同的生物学活性。这其中的奥秘令人着迷。”他运用温度积分增强抽样与分子动力学模拟相结合的方法，对这些小分子进行了细致的构象分析，揭示了不同环二核苷酸分子在溶液中构象分布的差异，并阐明了配体小分子自身的构象变化在配体-蛋白相互作用中的重要性。
“这段宝贵的科研经历对我以后从物理化学的角度深入研究生命科学是非常重要的。”高毅勤老师还曾给予朱彦宇一个重要的建议——要时刻关注化学过程和生命过程的“时间尺度”。这一洞见，在Oligo-LiveFISH的研究中得到了深刻体现。“我们特别测试了这项技术在从18毫秒到秒，再到分钟、小时等不同时间尺度下，观察DNA动态变化和交流过程的能力。正如庄子所言‘朝菌不知晦朔，蟪蛄不知春秋’，DNA的运动遵循何种模型，与其所处的观测时间尺度密切相关。”
当然，北大给予朱彦宇的，也远不止于实验室里的专业知识。像阎步克老师的《中国传统官僚政治制度》这类文史类课程，以及各类名师讲座，极大地拓宽了他的知识面，也锤炼了他的思辨能力。“这些看似与化学‘无关’的滋养，实则为我理解这个复杂的世界，以及日后面对复杂的科研体系，提供了多元的视角。”
在不确定性中寻找灯塔
“我们永远都在面对可能性生活，”朱彦宇说，“很多事情也不是计划出来的。”朱彦宇坦诚自己最初也并不十分清楚具体对哪个方向最感兴趣。“因为高中有数学竞赛的经历，加上一直觉得把数理基础打牢终归是有益的，所以我早期对理论计算和物理相关的工作比较青睐。”直到博士生涯的中后期，通过文献阅读和学术会议的交流，他才逐渐将目光聚焦到“染色质动态变化与基因调控的关系”这一充满挑战与机遇的领域。“我惊喜地发现，自己以往在数学、物理，尤其是光学成像方面的背景知识，对于理解这一复杂生物学过程竟然如此有用。”
博士期间参访德克萨斯州奥斯汀大学
科研之路，鲜有一帆风顺。“充满了不确定性，也会有焦虑感。”朱彦宇对此深有体会。“如果我们能在每一次的‘失败’中认真总结经验，就有可能在这看似的生存困境中，逐渐摸索到科研乃至生活的某些真相。”
朱彦宇在加州太浩湖滑雪
“绝大多数科研人员的道路都不是坦途，而是会经历各种各样黑暗的时刻。”Oligo-LiveFISH项目刚起步不久他意外双手受伤，病假数月。
在科研的重压之下，朱彦宇找到了属于自己的精神慰藉——阅读。《庄子諵譁》的逍遥与智慧，《巴黎圣母院》的深沉与悲悯，《三国演义》的谋略与人性，《呼啸山庄》的激情与宿命，阎步克的《波峰与波谷——秦汉魏晋南北朝的政治文明》中对历史兴衰的深刻洞察，《苏东坡传》中东坡的豁达与洒脱……这些阅读经历，潜移默化地影响着他的科研之路与看待世界的方式。“学生时期读过的书、背过的诗词，彼时或许不解其深意，但在人生的某个瞬间，会突然‘真正读懂’。”历史的复杂性，让他学会从多角度看待科研中的复杂体系，避免非黑即白的简单论断，仔细求证，不轻易下“想当然”的结论。
“当我们全身心投入某件事时，可以忘却外界的烦恼，并因此获得了某种，哪怕也许只是暂时的，内心的安宁。”朱彦宇引用《送东阳马生序》中的“以中有足乐者，不知口体之奉不若人也”，这或许就是他所体味的，一种做科研的纯粹幸福。
朱彦宇作为第一作者在PNAS、mBio等刊物上发表的文章
“如果能在年轻的时候就找到一个愿意为之奋斗一生的方向，是极其幸运的。有意义的工作和无条件的热爱，会给人一种奋不顾身的使命感，而这种使命终将引导我们穿过充满荆棘的狭窄的道路。”
如今，AI与生命科学正以前所未有的速度重塑世界。朱彦宇对此充满期待：“生命科学领域有太多的未知的重要的科学问题了。用物理化学的知识和方法，去探索，解决，认知这些问题，是一件令人激动的事情。”这颗在燕园埋下的种子，正跨越重洋，在科学的前沿绽放出独特的光彩，而他，依旧在显微镜下，耐心聆听着生命最本源的密语，期待着下一次“窥见宇宙奥秘”的瞬间。
个人简介
朱彦宇，2011-2015年就读于北京大学化学与分子工程学院并取得学士学位。2020年博士毕业于威斯康星麦迪逊大学化学系物理化学专业，博士期间利用超分辨荧光显微镜研究细菌中的转录和翻译过程，以及抗菌肽的杀菌机制。2021年起，任斯坦福大学生物工程系博士后，致力于开发活细胞中的DNA高分辨成像技术。他在以第一作者身份在Cell，PNAS，mBio，Biophys. J., J. Biol. Chem.等刊物，并以共同作者身份在Science，Nature，Nat. Commun.，ACS Chem. Biol.，J. Phys. Chem. B 等刊物发表论文。
时值“十四五”规划收官与“十五五”战略擘画的历史交汇点，北京大学以“科技创新年”锚定时代坐标，在百年变局中勇立创新潮头。从燕园出发的北大人，以科学探索的火炬照亮人类认知的暗域，将论文写在国家战略需求的最前沿。#科创星踪#专栏，聚焦全球北大校友的科研动态与学术前沿，未名之水汇入科技创新的星辰大海，一同见证北大校友与母校为人类科学事业进步同频共振的求索之路。
来源：全国党媒信息公共平台