揭秘IgG4：进化中的免疫调节大师，过敏和免疫耐受的关键角色

摘要：在免疫系统的复杂网络中，有一种免疫球蛋白亚型，虽然不常见，却在免疫调节和耐受机制中扮演着至关重要的角色——那就是IgG4。它的独特性不仅体现在结构上的差异，还在于它能够在过敏、自身免疫病和慢性感染等疾病中，调节免疫反应并帮助身体建立对无害物质的耐受。通过追溯I

转自：浩欧博

解密食物sIgG——科学真相与误区

文章标题：《追溯IgG4的进化路径：对免疫耐受和免疫调节的启示》

《Allergy》杂志，IF=12.6，发表日期：2024年10月

在免疫系统的复杂网络中，有一种免疫球蛋白亚型，虽然不常见，却在免疫调节和耐受机制中扮演着至关重要的角色——那就是IgG4。它的独特性不仅体现在结构上的差异，还在于它能够在过敏、自身免疫病和慢性感染等疾病中，调节免疫反应并帮助身体建立对无害物质的耐受。通过追溯IgG4的进化路径，我们不仅能更好地理解其在免疫系统中的作用，还能揭示它如何与环境压力、病原体和寄生虫感染等因素相互作用。今天，让我们一同探索这一免疫调节“高手”的进化故事，揭示它如何在进化过程中为我们提供更强的免疫保护!

IgG4的特点与免疫调节功能

IgG4是IgG中最不常见的一类，其功能与免疫耐受性密切相关。研究表明，IgG4能通过以下三种机制调节免疫反应并减少免疫激活：

1.Fab臂交换：IgG4的Fab臂交换特性使得抗原结合时，两个Fab臂之间无法交叉链接，这有助于抑制过度的免疫反应。

2.补体激活的缺失：由于IgG4与补体成分C1q的结合能力较弱，它无法有效地激活补体系统。

3.对Fc受体亲和力降低：IgG4对效应细胞上的Fc受体的亲和力较低，从而减少了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。

这些特点使IgG4在过敏免疫疗法中具有重要的作用，并且是许多基于人源化抗体的生物疗法的基础。研究还发现，抗炎细胞因子IL-10在诱导IgG4生成及降低IgE水平中发挥了重要作用。

图：不断变化的人类IgG4免疫库

图片来源于：《Nature Reviews Immunology》, 2023

IgG4通过以下几个机制促进免疫耐受：

1.Fab臂交换（Fab-arm exchange）：IgG4具有一个非常独特的性质——Fab臂交换。与其他IgG亚型不同，IgG4在结合抗原后，两个Fab臂可以交换位置，形成“双臂分离”的状态，这使得IgG4在抗原结合时不会形成抗原-抗体复合物的交联结构。抗原交联是许多免疫反应的启动因素，而Fab臂交换则抑制了这一过程。这种机制使得IgG4能够降低免疫系统的过度反应，避免引发炎症和过敏反应。

2.降低对Fc受体和补体的亲和力：IgG4与效应细胞上的Fc受体(如FcγRI、FcγRIII)和补体成分C1q的结合能力较弱。正常情况下，IgG的Fc部分与Fc受体结合后，可以触发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)和激活补体系统，从而对抗病原体。相比之下，IgG4的低亲和力使其无法有效启动这些反应，从而减少了对组织的伤害和炎症反应。在免疫耐受的环境中，这种机制显得尤为重要，因为它能防止免疫系统对无害物质的攻击，避免发生过敏或自身免疫反应。

3.对环境抗原的免疫耐受作用：IgG4在过敏免疫治疗中发挥着重要作用。过敏免疫治疗通过逐渐增加过敏原的暴露，使免疫系统逐步接受这些原本会引起过敏反应的物质。研究表明，IgG4水平在接受过敏免疫治疗的患者中显著上升，表明IgG4参与了这种耐受过程。通过抑制IgE介导的过敏反应，IgG4帮助免疫系统将这些环境抗原“识别”为无害物质，从而避免引发过敏症状。

4.IL-10的作用：IL-10是一种强效的抗炎细胞因子，已被证明在诱导IgG4生成的过程中起着重要作用。IL-10通过抑制炎症反应，促进免疫耐受，尤其是在过敏和自身免疫疾病中。研究表明，IL-10不仅可以通过直接作用在B细胞上，诱导其产生IgG4，还能降低IgE水平，从而进一步增强免疫耐受。

图：IgG4的结构和功能特征

图片来源于：《Nature Reviews Immunology》, 2023

这些免疫耐受的特性使得IgG4在某些病理过程中起到了“调节者”的作用，既能有效抑制免疫过激反应，又能帮助免疫系统维持平衡。

IgG4的进化历史

虽然IgG4在许多物种中都有出现，但它的特性并非所有物种都相同，尤其在灵长类动物中，IgG4具有更为独特的进化特征。通过对大猩猩(Hominidae科)基因组的详细分析，研究人员深入探讨了IgG4蛋白的进化路径。他们从氨基酸差异入手，分析了不同物种IgG4样蛋白的进化变化，并发现大猩猩(包括人类、黑猩猩、倭黑猩猩、猩猩等物种)普遍存在IgG4样蛋白，但这些蛋白在不同物种中的特征有所不同。

研究表明，猩猩中IgG4样蛋白更接近人类IgG1而非其他IgG亚型，这可能源于IgG1基因的最近一次复制事件，其中一部分复制产生了带有IgG4特征的变异。研究还发现，IgG4的开关区域在不同物种中存在长度差异，特别是在与免疫反应相关的区域。

图大猩猩科物种中免疫球蛋白重链的比较基因分析

(A) 通用IGH基因座示意图，标示了复制事件。

(B) IgG4蛋白序列在各物种中的身份百分比，与其他人类免疫球蛋白序列进行比较。

(D) 重复区域的长度分布，这些区域在类切换机制中至关重要，并展示了所分析物种的系统发育树。

IgG4的结构与功能差异

IgG4的结构特征也反映了其进化适应。最显著的差异出现在IgG4的连接区(即“铰链区域”)，这一区域在不同物种之间有所变化，尤其在大猩猩与人类的共同祖先中，铰链区域的三个氨基酸比人类的IgG4短，导致其对细胞Fc受体和C1q的亲和力降低。具体来说，这些差异体现在：

1.铰链区域的三氨基酸缺失：这一缺失导致IgG4的Fab臂变得更加紧密，减少了抗原结合的灵活性。

2.P228S突变：这一突变在猩猩与人类的共同祖先中首次出现，它促进了Fab臂交换的发生。

3.特定的氨基酸替换：例如，L234F突变导致IgG4与FcγRI的结合力降低，H268Q、A330S和P331S等突变则减少了IgG4与C1q的结合能力。

这些变化不仅影响了IgG4的结构，还对其免疫功能产生了深远影响，尤其是在调节免疫反应和控制免疫耐受方面。

图 IgG4结构进化及功能影响的示意图

铰链区域的丝氨酸残基导致了在人类-黑猩猩共同祖先中IgG4发生Fab臂交换。此外，铰链区域下部、BC环和FG环中的关键氨基酸变化，减少了与Fcγ受体和C1q的结合，这些区域与它们的相互作用有所削弱。

结论

总之，IgG4显然是近年来进化出的免疫球蛋白亚型，具有独特的功能特性，是免疫耐受机制中不可或缺的一部分。IgG4的进化反映了免疫系统与环境压力之间复杂的相互作用。可以推测，进化压力可能与某些寄生虫感染的生存斗争有关。IgG4的独特特性，如能够进行Fab臂交换和降低对Fc受体的亲和力，突出了它在免疫调节和免疫耐受中的作用。本文研究揭示了大猩猩科(Hominidae科)物种中IgG4样蛋白的显著氨基酸级别变异，这些变异可能反映了针对各物种独特生态位和病原体环境的进化压力。未来对IgG4及其表达记忆B细胞的进化生物学和免疫调节机制的深入研究，将为理解IgG4相关疾病及开发新疗法提供更深刻的见解。