摘要：我们知道，“以药找靶”和“以靶找药”是药物研发领域的两种策略，分别代表了药物发现的两种基本思路。它们各有特点，且在不同的研究阶段和实际应用中有所区别。今天来详细介绍一下这两种策略和目前比较流行的技术手段。
我们知道，“以药找靶”和“以靶找药”是药物研发领域的两种策略，分别代表了药物发现的两种基本思路。它们各有特点，且在不同的研究阶段和实际应用中有所区别。今天来详细介绍一下这两种策略和目前比较流行的技术手段。
01
以药找靶（Drug-centered Approach）“以药找靶”是指在药物研发中根据已知的药物，然后通过研究该药物的作用机制来识别其可能作用的靶点。这一策略关注的是从药物本身出发，探索药物作用的具体生物靶点。目前，这种方法特别适用于已经知道某些药物有效的疾病，但对于其机制不完全了解的情形。在实际开发过程中，对已有药物的再利用较多。例如，有些已知的药物可能在治疗某些新的疾病时也显示出有效性。通过“以药找靶”的方法能够进一步发现药物作用的新靶点或机制。在另一个方向上，在药物作用机制不明的情况下，可以通过现有药物的作用效果来追踪其可能的靶点或生物学通路。目前以药找靶运用较多的技术主要包括：1.1 药物亲和纯化：药物亲和纯化技术是“以药找靶”策略中最常见的一种方法。它通过将药物分子与目标靶点的结合能力加以测定，来识别潜在的靶点。其原理为利用药物分子与其靶点之间的特异性结合，通过亲和标签将靶点从复杂的生物样本中分离出来。该技术可以用来筛选药物与哪些蛋白或分子发生了结合，进而推测药物的靶点。
02
以靶找药（Target-centered Approach）“以靶找药”是指在药物研发过程中，研究者首先确定一个潜在的生物靶点（如基因、酶等），然后筛选可能对该靶点产生作用的化合物或分子。这种方法是典型的靶向药物研发策略，重点在于深入理解疾病机制并找到与靶点相互作用的候选药物。这种方法通常是基于疾病的分子机制，特别是针对某些分子靶点（如癌症中的突变基因、糖尿病中的胰岛素受体等）进行药物开发。以靶找药在靶向治疗和精准医疗上有较大的应用，比如癌症、免疫系统疾病等可以通过识别肿瘤细胞上特有的靶点或病毒侵入细胞的关键靶点来开发药物。在一些遗传疾病上可以通过识别基因突变或特定蛋白质，开发针对性的治疗方法。目前以靶找药运用较多的技术主要包括：2.1 结构基础药物设计：结构基础药物设计依赖于靶点的三维结构信息，通过计算机模拟设计能够与靶点结合的化合物。其原理为获取靶点的三维结构信息（通常通过X射线晶体学或核磁共振（NMR）获得），然后通过计算机模拟寻找与靶点结合的药物分子。该方法能够设计出高亲和力的靶向药物，并优化其结合位点和药物活性。
2.2 分子对接：分子对接是模拟药物分子与靶点结合的过程，帮助筛选潜在的候选药物。原理为通过计算机模拟，预测药物分子与靶点的结合模式，并计算其结合能量，选出最合适的候选药物。该技术广泛用于药物筛选、优化和设计阶段，尤其是靶向药物的开发。
2.3 高通量筛选：高通量筛选技术同样可以应用于“以靶找药”策略，用于从成千上万的化合物中筛选出能够与特定靶点结合的药物。
2.4 基因编辑技术（CRISPR/Cas9）：基因编辑技术能够通过精准地编辑靶基因，研究其功能和在疾病中的角色。通过编辑靶基因可以确认靶点的生物学作用，并在此基础上开发针对性的药物。原理主要是利用CRISPR/Cas9技术对靶基因进行定点编辑，观察基因敲除或突变后的表型变化，验证靶点的功能。该技术可以用来筛选功能性靶点，帮助找到与疾病相关的关键靶点，为药物发现提供方向。
2.5 RNA干扰技术：RNA干扰技术可以有效地抑制靶基因的表达，从而验证靶基因是否在特定疾病中发挥作用。这对于“以靶找药”中的靶点验证尤为重要。其原理为通过短小干扰RNA（siRNA）或小分子干扰RNA（shRNA）干扰靶基因的表达，观察其对细胞或组织功能的影响，验证靶点的生物学效应。该技术用于靶点验证以及在细胞或动物模型中评估靶点的重要性。
图8：SiRNA干扰机制
03
总结
表1：二者比较分析以药找靶适用于已经有的药物或者是那些有潜力在其他疾病中再次使用的药物。它的优势在于基于现有药物数据进行二次开发，相对较低的研发成本和风险。以靶找药则更适用于寻找治疗复杂疾病的精准药物，尤其是在癌症、免疫病和遗传性疾病等领域。它的优势在于精准靶向和针对具体分子机制的治疗，但面临着靶点验证难度大和较长的研发周期。现代药物研发中，结合实际情况合理的选择技术能使药物研发事半功倍。
Ref.
1. Xia Y, et al. Drug repurposing for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 19;
2. Ma C, et al. Organ-on-a-Chip: A New Paradigm for Drug Development. Trends Pharmacol Sci. 2021 Feb;
3. Berdigaliyev N, et al. An overview of drug discovery and development. Future Med Chem. 2020 May;.
4. 林园园等，非标记小分子药物靶点发现技术及其在中药研究中的应用，药学学报，2023，58（5）
5. 陈杰波等，化学小分子靶标鉴定方法的研究进展，医学综述，2020，26（7）
来源：化学加