摘要：早在一个多世纪前，Victor Grignard就发现有机金属试剂与碳亲电试剂进行反应时能形成新的C-C键，以这位诺奖得主命名的“格氏试剂”至今仍是构建C-C键的重要工具。回顾过往，有机金属试剂通过亲核碳负离子促进了高阶中间体和复杂靶分子的快速构建，在合成化学

副标题：光催化芳基烯烃生成烷基碳负离子

早在一个多世纪前，Victor Grignard就发现有机金属试剂与碳亲电试剂进行反应时能形成新的C-C键，以这位诺奖得主命名的“格氏试剂”至今仍是构建C-C键的重要工具。回顾过往，有机金属试剂通过亲核碳负离子促进了高阶中间体和复杂靶分子的快速构建，在合成化学的发展中占据重要地位。不过，这些转化通常需要化学计量的有机金属试剂，并且在生成碳负离子的过程中会存在安全性、废金属盐的产生以及对低价金属末端还原剂的依赖等局限。为解决这些问题，化学家尝试开发催化方法来生成碳负离子，例如：通过羰基极性反转策略来合成酰基阴离子，但是这些策略仅限于羰基官能团的安装。相比之下，烷基碳负离子具有更大的结构多样性，但是其催化合成方法却很少见诸报道。尽管化学家在过渡金属催化条件下探索了π-不饱和体系作为潜在的烷基碳负离子的应用，但是这些反应通常需要危险的化学计量还原剂（如：硅烷、硼烷或氢气）。此外，由于有机金属中间体的高碱性，碳亲电试剂的范围主要局限于芳香醛或大位阻醛以避免不期望的羟醛缩合。如图1a所示，若能将烯烃转化为高度亲核的双碳负离子合成子，那么就能极大地拓展合成范围。烯烃先转化为相应的自由基阴离子，再与弱亲电试剂进行快速亲核进攻并得到相应的中性自由基，进一步经自由基极性交叉、第二个亲电试剂/质子源淬灭便可获得官能团化烯烃（图1b）。

近日，澳大利亚墨尔本大学的Anastasios Polyzos教授课题组利用多光子光氧化还原催化策略，成功地由芳基烯烃通过单电子还原转化为相应的烷基碳负离子（图1c），这种烷基碳负离子可以与多种亲电试剂（如：醛、异氰酸酯、胺和CO2）进行分子间C-C键形成反应。该反应的关键在于烯烃distonic自由基阴离子中间体的可控形成，该中间体经亲核加成反应、动力学上有利的还原极性交叉产生可进一步多样化的第二个碳负离子。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. 烷烃碳负离子反应性概念的发展。图片来源：Nat. Catal.

首先，作者选择1,1-二苯乙烯1a和丙醛2a为模板底物对还原性烯烃-醛偶联反应条件进行筛选（图2a），并获得最佳条件：即1a（1 equiv）和2a（3 equiv）在3tBuCzFIPN（2 mol%）为光催化剂、iPr2Net（1.1 equiv）为还原淬灭剂、DMA（0.05 M）为溶剂的条件下用蓝色LED照射15 h，能以76%的分离产率获得所需醇3a。在最优条件下，作者对芳基烯烃的底物范围进行了考察（图2b），结果显示一系列不同基团取代的1,1-二芳基乙烯（3a-3l）均能以中等至较好的产率转化为相应产物，其中富电子烯烃（3b、3c、3e-3g）的产率要高于缺电子烯烃（3i-3l），这是由于缺电子烯烃自由基阴离子的亲核性减弱所致，并与传统Giese反应形成了鲜明对比。类似地，多种脂肪醛（4a-4o）也能顺利实现这一转化，包括：β位带有仲/叔碳的醛（4d-4g）、α位带有叔碳的醛（4n-4p）、饱和（4f）及不饱和杂环（4n）、未活化烯烃（4h、4i）和炔烃（4k）衍生的醛等。

图2. 烯烃-醛偶联反应条件优化及底物拓展。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）将醛2c单独置于标准条件下进行反应时，粗反应混合物的1H NMR谱显示醛的转化率1a与带有末端烯烃的醛2i在标准条件下进行反应时没有观察到环化产物7（图3b），这些结果说明脂肪醛在反应条件下很稳定且ketyl自由基不太可能参与C-C键的形成；2）循环伏安法和UV-vis谱显示催化剂3tBuCzFIPN的基态和激发态还原电位不足以促进1,1-二苯乙烯1a或丙醛2a的单电子还原；3）稳态发光淬灭实验证实在1,1-二苯乙烯1a或丙醛2a的存在下不存在光催化剂磷光淬灭，从而排除了激发态的直接电子或能量转移（图3c）。相反，在iPr2EtN 4的存在下三重激发态光催化剂3tBuCzFIPN的磷光强度被淬灭，进而证实在实验条件下产生了催化剂自由基阴离子[3tBuCzFIPN]⋅-（PC⋅-）；4）在iPr2EtN 4和蓝光的存在下PC⋅-的发射波长从577 nm蓝移至450 nm（图3d）；5）光降解产物被鉴定为3,6-二叔丁基咔唑8，但对照实验表明8不是有效的烯烃-醛偶联光催化剂；6）密度泛函理论（DFT）计算显示(PC⋅-)*对丙醛2a的外层电子转移Marcus势垒比1,1-二苯乙烯1a高10.1 kcal mol-1（图3e），这意味着尽管还原电位非常接近，但单电子转移到芳香族烯烃的动力学贡献更有利，因此由1,1-二苯乙烯1a衍生的自由基阴离子Int-1与醛发生碳负离子亲核加成并生成自由基阴离子Int-3更合理。事实上，用10 equiv D2O进行的氘标记实验证实Int-3被残留水瞬间还原和质子化并得到相应的仲醇产物3a。

图3. 机理研究（一）。图片来源：Nat. Catal.

鉴于烯烃自由基阴离子是可行的烷基碳负离子等价物，因此作者尝试以类似于格氏试剂的方式添加异氰酸酯以生成酰胺键。对反应条件进行稍加修改后，1,1-二苯乙烯1a与苯基异氰酸酯9g进行反应时能以31%的产率形成酰胺10l，这是首例无金属盐参与的烯烃直接氢酰胺化反应。如图4所示，电中性（10a）和富电子二芳基乙烯（10b-10f）均能以良好的产率转化为相应的环己基酰胺。类似地，多种烷基异氰酸酯也可与1,1-二苯基乙烯1a高效转化为相应酰胺（10g-10l）。

图4. 光氧化还原催化烯烃的氢酰胺化反应。图片来源：Nat. Catal.

接下来，作者尝试通过胺氧化原位生成的亚胺离子被烯烃自由基阴离子可控地捕获以生成芳基丙胺衍生物（图5a），该过程的选择性与Giese型自由基加成形成互补。基于此，作者研究了1,1-二苯乙烯1a与二异丙基甲胺11的氨基烷基化反应，发现[Ir(dFppy)2(dtb-bpy)]PF6催化剂能以81%的NMR产率生成抗痉挛药物地索普明12a。在最优条件下，作者使用N,N-二异丙基乙胺4作为偶联试剂对烯烃的底物适用性进行了考察（图5b），结果显示一系列缺/富电子基团取代的二芳基乙烯（12b-12j）均能以良好的产率获得相应产物。为了进一步证明合成价值，作者对具有极负还原电位（12o、12q-12s）。另外，该反应还能耐受竞争性还原基团，包括芳基卤化物（12w和12x）。

图5. 光氧化还原催化烯烃的氨烷基化反应。图片来源：Nat. Catal.

如图6所示，作者考察了叔胺的底物范围，结果显示一系列不同基团（如：烯基（13d）、未保护伯胺（13e）和醇（13f）、氰基（13g）、吡啶环（13i）、酯基（13k、13n）、酮羰基（13o）等）取代的叔胺衍生物均能兼容该反应，以中等至较好的产率获得相应产物（13a-13o），特别是三甲胺水溶液能以52%的产率生成具有药学意义的N,N-二甲基骨架（13j）。其次，作者探索了未保护二级胺的底物适用性，发现非环状对称胺（14b和14c）、对称环胺（14d-14g）、三烷基取代的大位阻胺（14i、14j）以及其它基团（如：环己基（14k）、含氧杂环（14l、14o）、氰基（14n））取代的仲胺均能以良好的产率转化为所需的单烷基化产物，尽管双环仲胺（14h）得到了双烷基化产物。

图6. 胺底物范围。图片来源：Nat. Catal.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）Stern-Volmer淬灭实验表明1,1-二苯乙烯（1a）有效地淬灭了[Ir(dFppy)2(dtb-bpy)]PF6衍生[IrB]°*的磷光（图7b），这与高还原性催化物种对1,1-二苯乙烯1a的单电子还原相一致；2）向反应中添加1 equiv Cs2CO3和TEMPO后抑制了13a的形成并伴随着α-氨基自由基TEMPO加合物16的形成（图7c），这表明无机碱能够促进ɑ-氨基自由基的形成并且ɑ-氨基自由基不是该反应的重要中间体；3）在丙二腈18作为氰化物阴离子源（捕获亚胺离子Int-4(ii)）的情况下进行反应时加合物13a的产率降低（图7d），同时质谱监测到ɑ-氰基加合物19的形成，进而说明亚胺离子Int-4(ii)而非ɑ-氨基自由基Int-4(i)参与了1,1-二苯乙烯1a的关键 C-C 键形成步骤。

图7. 机理研究（二）。图片来源：Nat. Catal.

最后，作者进行了一系列合成应用，具体来说：1）从简单易得的叔胺/仲胺和烯烃出发，一步法合成了一系列基于 3,3-二芳基丙胺骨架的H1-抗组胺药物（图8a），特别是二异丙胺12a在流动条件下能以79%的产率、1.26 g级规模进行制备；2）六种药物分子在优化的反应条件下进行反应时均能高效且有选择性地生成烷基化产物25-30（图8b）；3）鉴于伯烷基碳负离子和稳定苄基碳负离子的不同反应性，作者尝试用两种不同的亲电试剂进行正交官能团化，流动化学的初步筛选表明高还原性3DPAFIPN催化剂效果最好（图8c），进一步优化显示1,1-二苯乙烯和4 equiv N,N-二异丙基乙胺、9 bar CO2在光反应器中停留20 min，能以54%的产率得到相应的 γ-氨基丁酸31，若使用空间位阻较小的三乙胺（32）可将产率提高至77%。类似地，二异丙胺衍生物（33）、Boc保护的利多卡因（34）甚至未取代芳基烯烃和ɑ-烷基苯乙烯衍生物（35-38）均能实现这一转化，并以中等产率生成多样化的γ-氨基丁酸库。

图8. 合成应用。图片来源：Nat. Catal.

总结

Anastasios Polyzos教授课题组利用多光子光氧化还原催化策略，成功地将芳基烯烃单电子还原为相应的烷基碳负离子，可与多种亲电试剂（如：醛、异氰酸酯、胺和CO2）进行分子间C-C键形成反应。此外，该反应的关键在于烯烃distonic自由基阴离子中间体的可控形成，该中间体经亲核加成反应、动力学上有利的还原极性交叉产生可进一步多样化的第二个碳负离子。

Photocatalytic generation of alkyl carbanions from aryl alkenes

Milena L. Czyz, Tyra H. Horngren, Andrew J. Kondopoulos, Liam J. Franov, José A. Forni, Le Nhan Pham, Michelle L. Coote, Anastasios Polyzos

Nat. Catal., 2024, 7, 1316–1329, DOI: 10.1038/s41929-024-01237-x

来源：X一MOL资讯