摘要：芳香杂环化合物的骨架编辑近些年来受到广泛关注。基于该策略，可对已有复杂分子杂芳环母核进行后期编辑，完成对药物分子改造，从而加速新药研发。其中，单原子替换（atom swapping）方法能够在保证母核环状尺寸不变的基础上显著改变分子的电性，为药物分子的衍生和构

芳香杂环化合物的骨架编辑近些年来受到广泛关注。基于该策略，可对已有复杂分子杂芳环母核进行后期编辑，完成对药物分子改造，从而加速新药研发。其中，单原子替换（atom swapping）方法能够在保证母核环状尺寸不变的基础上显著改变分子的电性，为药物分子的衍生和构效关系的研究提供新的思路，具有极大的吸引力。吲哚和苯并呋喃都是重要的芳香杂环化合物，广泛存在于药物和天然产物之中。将其C2或C3位碳原子替换为氮原子，分别可构建吲唑、苯并咪唑、苯并异噁唑和苯并噁唑这四类合成中重要的骨架（图1a）。目前，关于吲哚和苯并呋喃的骨架编辑主要集中在单原子插入策略上（图1b）。例如Levin、Ball和Xu课题组发展了基于卡宾的碳插入吲哚合成喹啉衍生物。Morandi和Ackerman课题组则实现了氮插入吲哚构建喹唑啉。Yorimitsu课题组还开发了针对苯并呋喃C2-O键的杂原子插入。然而，关于吲哚和苯并呋喃的碳氮原子交换策略还未见有报道。

近期，德国明斯特大学Armido Studer教授课题组在该领域取得突破，实现了吲哚与苯并呋喃的C-N原子替换骨架编辑。通过开环-关环策略，他们成功将吲哚编辑为吲唑和苯并咪唑，苯并呋喃则转化为苯并异噁唑和苯并噁唑（图1c）。该方法先通过C2=C3双键的氧化断裂生成开环的肟类中间体，再通过两条路径实现关环：其一，经过分子内N或O原子亲核进攻环化得到吲唑或苯并异噁唑；其二，经过Beckmann重排形成腈基正离子中间体，再经分子内捕获得到苯并咪唑或苯并噁唑。该工作近日发表于Nature，第一作者为在读博士Zhe Wang。

图1. 吲哚和苯并呋喃的骨架编辑。图片来源：Nature

首先，作者探索了自由基介导的氧化开环条件（图2a）。结果发现，使用亚硝基吗啉作为自由基前体，在对甲苯磺酸和蓝光（415 nm）照射条件下，氮基保护的吲哚Moc-1a (Moc= 甲氧羰基) 可于乙酸乙酯中转化为稳定的肟中间体I-1。该中间体在Mitsunobu条件下关环得到吲唑Moc-2a（总体收率64%）；若对肟基进行甲璜酰化并加热，则发生Beckmann重排，生成苯并咪唑Moc-3a（总体收率61%）。机制方面，作者提出：亚硝基吗啉在酸性和光照条件下通过N-N键均裂生成亲电性的氮自由基阳离子和NO自由基，前者进攻吲哚C2位生成苄位自由基中间体A，而后被持久性NO自由基捕获生成中间体B。B中亚硝基官能团的互变异构促使C-C键断裂及质子迁移，水解之后即得肟中间体I-1（图2b）。鉴于自由基途径中吲哚氮原子需要保护基，作者进一步发展了适用于游离NH吲哚的离子氧化途径：经Witkop-Winterfeldt氧化及脱甲酰化生成邻氨基苯酮I-2，随后经不同条件关环得到吲唑2a和苯并咪唑Ts-3a（图2c）。类似策略也适用于苯并呋喃，氧化断裂生成的中间体I-3或I-4可进一步转化为苯并异噁唑（5a和5m）或苯并噁唑（6a和6m, 图2d-2e）。

图2. 反应条件优化。图片来源：Nature

接下来，作者对吲哚范围进行了系统考察（图3）。结果表明，5-甲氧基、4-甲基、5-甲基、6-苄氧基等取代的3-甲基吲哚（1b-1f）均可成功转化为吲唑和苯并咪唑。吸电子基（如氰基）则显著降低氧化开环的活性。3-位取代基的位阻亦影响反应得效率，3-仲丁基吲哚在自由基条件下产率较低且原料残留较多。值得注意的是，3-环己基、金刚烷基、枯基以及芳基吲哚（1i-1l）在离子途径下可顺利生成吲唑，尽管苯并咪唑产率稍低。此外，未取代吲哚（1m）以及2,3-二取代的吲哚（1n、1o）也可实现C-N原子替换。更进一步，作者还验证了环状稠合吲哚（如1p、1q）的可编辑性，获得扩环的苯并咪唑（3p’、3q’）及链式取代的吲唑（2q）和苯并咪唑（Ts-3q）。

图3. 吲哚底物范围。图片来源：Nature

苯并呋喃方面，自由基条件下相较于吲哚展现出更高的活性（图4）。5-乙酰氧基、5-炔丙氧基、5-三氟甲磺酰氧基取代3-甲基苯并呋喃（4b-4e）均能转化为目标的苯并异噁唑和苯并噁唑。3-位多样取代的苯并呋喃亦适用。3-氰甲基苯并呋喃4i展现出不同寻常的反应活性。其肟中间体中肟基O原子直接分子内进攻氰基得到异噁唑。为验证吲哚与苯并呋喃在自由基下的反应活性差异，作者设计了同时具有两者骨架的4k，结果显示苯并呋喃优先发生骨架编辑，吲哚保持不变。2,3-二取代与六元稠合的苯并呋喃同样可通过该策略进行骨架重构。

图4. 苯并呋喃底物范围。图片来源：Nature

作者还将该策略应用于复杂分子的骨架编辑当中（图5）。萘普生、非布索坦、吲哚-3-丙酸等吲哚衍生物在自由基和离子途径下均可编辑，离子途径具有更优产率。色氨酸及其二肽、三肽也能成功转化。色胺及潜在5-脂氧合酶抑制剂1y、抑菌试剂1aa、生物碱Pimprinine以及依托度酸衍生物1ac均能兼容该C-N替换策略。苯并呋喃结构的活性分子亦在研究范围内，包括植物抗菌剂4p、光敏药物甲氧沙林和三氧沙林的衍生物4q、含奥沙普秦和吲哚美辛结构衍生物（4r和4s）均可高效转化为苯并异噁唑和苯并噁唑。

图5. 复杂分子的C-N替换。图片来源：Nature

此外，作者还展示了该策略的合成应用潜力（图6）。以4s为例，苯并呋喃可在原位合成亚硝基吗啉的条件下一锅法转化为5s和6s，分别收率为72%和55%，避免了直接接触亚硝基化合物的安全风险。同时，利用商业可得的15N标记的亚硝酸钠制得的亚硝基吗啉，可用于构建15N标记的吲唑，可用于CDK8或钠离子通道抑制剂等活性分子的标记合成。

图6. 合成应用。图片来源：Nature

总结

Studer教授团队通过“氧化开环和条件可控关环”的发散策略，基于自由基和离子途径成功实现了吲哚和苯并呋喃的碳氮原子交换骨架编辑。以开环中间体为平台，通过不同路径分别合成吲唑、苯并咪唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。该策略显著拓展了骨架编辑的反应类型与应用范围，并展现出在药物后期改造、结构多样化以及同位素标记等方面的应用潜力。

C-to-N atom swapping and skeletal editing in indoles and benzofurans

Zhe Wang, Pengwei Xu, Shu-Min Guo, Constantin G. Daniliuc & Armido Studer

Nature, 2025, DOI: 10.1038/s41586-025-09019-6

来源：X一MOL资讯