摘要：药品说明书是临床医师开立药物的主要依据。但随着循证医学的日益发展，药物临床试验周期长，药品说明书更新慢等问题使许多药品说明书中的使用适应证、用量及用法远远落后于临床实际应用。药物治疗是抢救重症患者必不可少的重要治疗手段。而重症患者是一个特殊群体，疾病谱涉及多个
药品说明书是临床医师开立药物的主要依据。但随着循证医学的日益发展，药物临床试验周期长，药品说明书更新慢等问题使许多药品说明书中的使用适应证、用量及用法远远落后于临床实际应用。药物治疗是抢救重症患者必不可少的重要治疗手段。而重症患者是一个特殊群体，疾病谱涉及多个学科，病情危重复杂，常合并多器官功能损害，甚至需要使用体外生命支持设备。
上述多种复杂因素均导致重症患者体内药物的分布、代谢、治疗反应等与普通患者之间存在较大差异。临床上许多药品说明书的用法及用量依据主要来自于以普通患者为主要研究对象的药物临床试验。在重症患者治疗时按照普通患者的用药方式进行治疗，常常难以保证疗效。以抗菌药物为例，有文献报道，19%~43%的成人重症患者抗菌药物使用为超说明书用药。
因此，在重症患者诊治过程中，超说明书用药常常无法避免。其实，超说明书用药不仅在重症患者中常见，在其他学科也是非常普遍的现象。风湿性疾病、儿科疾病、肿瘤性疾病等均在各专科领域中发表了多个相关超说明书用药的专家共识。
目前我国关于超说明书用药的法规不健全，临床医师选择超说明书用药承担的风险更大。本共识的宗旨在于提供常用且有参考价值的药品超说明书使用循证医学证据，不涉及超说明书用药审批程序等。临床医师应该时刻评估重症患者的获益及风险，在遵循国家、地方政府及医院有关法规前提下，参考本专家共识的意见进行个体化治疗。需要强调的是，按照常规说明书可获得较好疗效时，应尽量避免超说明书用药。
超说明书用药又称“药品说明书外用法”“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门准的药品说明书记载范围内的用法。
一
亚胺培南西司他丁
亚胺培南西司他丁（imipenem and cilastatin）是最早应用于临床的碳青霉烯类抗生素，发挥抗菌作用的是亚胺培南，西司他丁只起到保护亚胺培南不被人体肾脱氢肽酶-I（DHP-I）破坏的作用。
1. 说明书摘要
（1）适应证：①治疗敏感菌所致的各种感染，特别适用于多种细菌联合感染和需氧菌及厌氧菌的混合感染，如腹膜炎、肝胆感染、腹腔感染、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染以及败血症等。该药不推荐用于中枢神经系统感染（如：脑膜炎）。②预防：对已经污染或具有潜在污染性外科手术的患者或术后感染一旦发生将会引发严重后果的操作，本品适用于预防此种情况下的术后感染。
（2）用法：对大多数感染的推荐治疗剂量为1~2 g/d，分3~4次静脉滴注。对不敏感病原菌引起的感染，最多可以增至4 g/d或50 mg/kg。每次静脉滴注的剂量≤500 mg时，静脉滴注时间应不少于20~30 min，如剂量＞500 mg时，静脉滴注时间应不少于40~60 min。肌酐清除率＜70 ml/（min·1.73m2）和/或体重＜70 kg的患者必须减少剂量。
2. 超说明书用药适应证
中性粒细胞减少的肿瘤患者，经验性预防假单胞菌感染。2017年Clinical Microbiology and Infection的一项系统回顾与荟萃分析显示，在实体肿瘤或血液系统肿瘤合并中性粒细胞减少患者中，在经验性预防假单胞菌感染方面，相较于其他β-内酰胺类抗生素、第四代头孢菌素，亚胺培南西司他丁可显著降低患者全因死亡率，同时并不增加因药物相关不良反应而被迫停药风险（有效性等级Class Ⅰ，推荐等级Class Ⅱa，证据等级Category B）。
二
比阿培南
比阿培南是新型合成碳青霉烯类抗生素，其结构优势为：①增加了1β位甲基，增强对肾脱氢肽酶-1（DHP-I）的稳定性；②C2位改为三唑阳离子，对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强，降低肾毒性及神经毒性；③左侧链为三水化合物，增加了β-内酰胺酶的稳定性。
1. 说明书摘要
适应证：适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。
用法：成人0.6 g/d，分2次滴注，每次30~60 min。1天最大给药量不超过1.2 g。
2. 超说明书用药
（1）超适应证：发热伴中性粒细胞减少/缺乏的血液系统肿瘤患者。来自我国比阿培南协作组共计1090例发热伴中性粒细胞减少/缺乏的血液系统肿瘤患者的临床应用资料显示，比阿培南（0.3~0.6 g，q6～8h）单药或与其他抗生素联合用药（联合药物包括万古霉素、替考拉宁、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利奈唑胺等），比阿培南单药治疗者399例（36.61％），与其他抗生素联合用药者691例（63.39％）。抗感染治疗有效率为73.44％，轻度感染组（2±3）d退热，中度感染组（3±3）d退热，重度感染组（4±3）d退热，不良反应少见或轻微，对于血液肿瘤伴发感染的患者安全有效（有效性等级Class Ⅱb，推荐等级Class Ⅱb，证据等级Category B）。
（2）超用法：超剂量：0.6 g，q6～8h，最大剂量2.4 g/d。2017年国家抗微生物治疗指南（第2版）指出：呼吸系统感染（CAP、HAP/VAP）、血流感染、腹腔感染、胆道感染、胰腺感染、免疫缺陷感染的初始经验治疗可使用比阿培南0.6 g q8h。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》推荐对CRE耐药菌感染治疗，比阿培南剂量为0.3～0.6 g q6～8h。
2014年《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》指出，治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染时，比阿培南剂量为0.3~0.6 g q8h。2019年《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》对AECOPD继发多重耐药菌感染（铜绿假单胞菌/鲍曼不动杆菌/肠杆菌科细菌感染），推荐比阿培南剂量为0.3~0.6 g q8h（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱa，证据等级Category B）。
三
替加环素
替加环素（tigecycline）是从四环素衍生来的一种新型的甘氨酰环类抗菌药物，对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（不包括铜绿假单胞菌及部分变形杆菌）、厌氧菌、非典型病原体等都均具有良好的抗菌活性。独特的结构使其不受大部分细菌对四环素类外排泵和核糖体保护两大重要耐药机制的影响，对耐药性致病菌具有很高的活性。
1. 说明书摘要
（1）适应证：18岁以上成人患者由敏感菌株所致的下列感染：①复杂性腹腔内感染；②复杂性皮肤和皮肤软组织感染；③社区获得性细菌性肺炎。8岁以上儿童患者由敏感菌株所致的下列感染：①复杂性腹腔内感染；②复杂性皮肤和皮肤软组织感染。
（2）用法：成人用药：静脉滴注，推荐给药方案为首剂100 mg，维持剂量50 mg，q12h，每次静脉滴注时间为30~60 min。实际治疗疗程应根据感染严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。肝功能损害依据受损程度不同调整剂量。肾功能损害或接受血液透析患者无需调整剂量。
2. 超说明书用药
（1）超适应证
医院获得性肺炎（HAP）：已有多项临床研究证实，替加环素用于HAP[包括呼吸机相关性肺炎（VAP）]治疗能够获得较好的临床疗效，大剂量应用时其疗效优于亚胺培南或相仿。2008年亚太HAP专家共识将其推荐作为HAP中多重耐药（MDR）不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌的一线用药，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的二线用药。《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》指出：HAP（非VAP）危重患者和VAP的MDR病原菌感染高风险患者，其初始经验性抗感染治疗或依据病原学建议，可考虑替加环素为联合治疗方案（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱa，证据等级Category B）。
继发性菌血症：一项来自于8项多中心、Ⅲ期临床研究共170例继发性菌血症患者（继发于复杂性皮肤和皮肤软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎）的汇总结果显示，替加环素组的总体临床治愈率为81.3%，对照组（包括万古霉素-氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星、万古霉素或利奈唑胺）总体临床治愈率为78.5%（P=0.702），安全性参数两组无差异（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱb，证据等级Category B）。
MDR鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染：国家卫生健康委员会2018年发布的《替加环素临床应用评价细则》中提到，从病原学的角度，替加环素可用于MDR鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染，但不包括中枢神经系统和尿路感染（有效性等级Class Ⅰ，推荐等级Class Ⅱa，证据等级Category A）。
（2）超用法
超剂量：维持剂量100 mg，q12h。Ramirez等进行的一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床试验，共筛选75个研究中心的114例HAP或VAP患者，随机接受中剂量替加环素75 mg，q12h治疗和高剂量替加环素100 mg，q12h治疗，对照药物为亚胺培南西司他丁1 g，q8h，疗程7~14 d。研究结果显示，高剂量组（100 mg）的有效率为85.0%（17/20），中剂量组（75 mg）的有效率为69.6%（16/23），亚胺培南西司他丁组为75.0%（18/24）；高剂量替加环素的疗效明显高于另外两组，未观察到不良反应随剂量增加而上升。
2018年发布的《替加环素临床应用评价细则》中给药方案提到，治疗HAP或VAP时可增加剂量，维持剂量可达100 mg，q12h；治疗耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的重症感染可考虑剂量加倍（有效性等级Class Ⅰ，推荐等级Class Ⅱa，证据等级Category A）。
四
万古霉素
万古霉素（vancomycin）属于糖肽类抗生素，通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联而使细菌发生溶解，对多种革兰阳性菌均有抗菌活性，包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧球菌、芽孢杆菌及部分棒状杆菌、梭状芽孢杆菌、李斯特菌等。
1. 说明书摘要
适应证：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼烧、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。
用法：静脉滴注，成人剂量通常为2 g/d，分4次或2次给药，可根据年龄、体重、症状适量增减，每次静滴60 min以上。
2. 超说明书用药
（1）超适应证
预防中心静脉导管相关血流感染：美国CDC 2011年血管内导管相关性感染的预防指南提出：对具有多次血流感染病史、需长期留置中心静脉导管的患者，预防性使用万古霉素溶液封管可以降低血流感染发生率，但须权衡副作用、毒性、过敏反应或与耐药的发生。
SaFDAr等对应用万古霉素-肝素封管混合液与单用肝素溶液进行封管或冲管的数据进行了荟萃分析，共有7项前瞻性随机对照研究（涉及463例患者）符合纳入标准，其中1项针对重症新生儿人群，1项针对需要肠外营养支持的癌症患者，其余5项针对癌症患者。结果显示采用万古霉素-肝素（万古霉素25 μg/ml）封管或冲洗液治疗IVD相关性血流感染的总风险比为0.49，表明使用万古霉素冲管或封管可降低导管相关性血流感染的风险（有效性等级Class Ⅱb，推荐等级Class Ⅱb，证据等级Category B）。
（2）超用法
脑室内给药：细菌性脑膜炎患者，静脉应用大剂量万古霉素无效或放置脑脊液（CSF）分流器时可经鞘内（或脑室内）注射万古霉素。2019年发表在Neurocrit Care上的一篇研究回顾性分析了来自美国11个中心的105例接受鞘内/脑室内注射抗生素的中枢神经系统感染患者，其中单用万古霉素的44例（占41.9%）。单用万古霉素的患者，88.4%患者的CSF致病菌转阴。美国感染病学会细菌性脑膜炎治疗指南中提到对静脉应用大剂量万古霉素无效的细菌性脑膜炎患者或放置CSF分流器后发生细菌性脑膜炎的患者中可经鞘内（或脑室内）注射抗生素给药，其中万古霉素推荐剂量5~20 mg/d（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱb，证据等级Category B）。
五
达托霉素
达托霉素（daptomycin）是一种由13个氨基酸及1个癸酰基侧链组成的环状脂肽类抗生素，可以从玫瑰孢链球菌发酵衍生获得。
1. 说明书摘要
适应证：①复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）：治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药菌株）、化脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种及粪肠球菌（仅用于万古霉素敏感菌株）导致的cSSSI。②甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA）血流感染，以及伴发右心内膜炎（RIE）。
用法：①静脉注射，持续时间为2 min；②静脉滴注，持续时间为30 min。剂量：cSSSI，4 mg/kg，qd，静脉滴注，共7~14 d。MSSA和MRSA血流感染，以及伴发右心内膜炎：6 mg/kg，qd，静脉滴注，疗程为2~6周。肾功能损害患者用药需根据肌酐清除率及透析调整。
2. 超说明书用药
（1）超适应证
耐万古霉素肠球菌的血流感染（VRE-BSI）：2015年一项大样本回顾性队列研究显示，达托霉素治疗组（平均治疗剂量为5.93 mg/kg）在治疗VRE-BSI的临床结果（菌血症持续时间、微生物清除率、7 d和30 d死亡率）优于利奈唑胺治疗组（600 mg，bid）。另一项大样本回顾性队列研究结果显示，对于起始使用利奈唑胺治疗VRE感染性心内膜炎的患者，改用达托霉素治疗的患者30 d、60 d死亡率明显低于继续使用利奈唑胺治疗的患者（分别为17.2% vs 30.9%、31.3% vs 47.4%）（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱb，证据等级Category B）。
骨关节感染（骨髓炎、化脓性关节炎、人工材料相关性的骨关节感染）：一项来自美国及欧洲两个大型研究的荟萃分析显示，使用达托霉素[4~6 mg/（kg∙d）]治疗伴或不伴有人工材料植入的骨髓炎时，其临床治疗成功率为77.7%。2019年另一项荟萃分析显示，不同剂量的达托霉素[4~10 mg/（kg∙d）]在治疗伴或不伴有人工材料植入的骨关节感染时，其临床治疗成功率在67%~74%（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱb，证据等级Category B）。
左心感染性心内膜炎（LIE）：尽管达托霉素尚未被FDA批准用于治疗左心心内膜炎，目前已有多个研究指出了达托霉素治疗左心感染性心内膜炎的有效性。一项多中心大样本回顾性队列研究显示达托霉素治疗RIE和LIE的临床成功率分别为88.6%（132/149）和76.6%（317/414）（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱb，证据等级Category B）。
（2）超用法
超剂量：8~10 mg/（kg∙d）。高剂量达托霉素可增强抗菌，并减少耐药风险，特别是针对感染较重的患者。对于MRSA引起的感染性心内膜炎和菌血症患者，部分专家推荐达托霉素剂量增加至8~10 mg/（kg∙d）（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱb，证据等级Category B）。
六
舒巴坦
舒巴坦（sulbactam）为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通常与青霉素类及头孢菌素类药物合用治疗敏感菌感染。因其对不动杆菌属等细菌有一定的抗菌活性，近年来其治疗作用备受临床重视。
1. 说明书摘要
适应证：与青霉素类或头孢菌素类联合，用于治疗敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉感染、腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等。
用法：静脉滴注或肌内注射。本品与氨苄西林以1:2剂量应用，一般感染，成人剂量为舒巴坦1~2 g/d，氨苄西林2~4 g/d，分2~3次；轻度感染，舒巴坦0.5 g/d，氨苄西林1 g/d，分2次；重度感染，舒巴坦3~4 g/d，氨苄西林6~8 g/d，分3~4次给药。
2. 超说明书用药用法
超剂量：6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3~4次给药。对于耐药鲍曼不动杆菌感染，如多重耐药鲍曼不动杆菌（MD-RAB）、泛耐药及全耐药鲍曼不动杆菌（XD-RAB和PD-RAB），舒巴坦常与多西环素、替加环素或碳青霉烯类及多黏菌素等二种或三种联合治疗。
Jaruratanasirikul等在舒巴坦的蒙特卡罗模拟优化鲍曼不动杆菌引起的VAP患者研究中，当鲍曼不动杆菌MIC=16 µg/ml时，舒巴坦8~9 g/d，分3~4次，持续4 h输注，PK/PD靶值达标率分别为98.83%和95.59%。Chen等针对舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌复合感染疗效的荟萃分析共纳入12项观察性试验，包括约1500例患者，结果显示以舒巴坦为基础的治疗总体疗效与其他治疗方法相当。亚组分析显示，高剂量舒巴坦（9 g/d）方案在治疗鲍曼不动杆菌复杂感染方面具有明显优势。
《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》及2019年中华预防医学会医院感染控制分会等多个学会联合发布《中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）感染预防与控制技术指引》推荐使用舒巴坦及含舒巴坦的ß-内酰胺类抗生素的复合制剂治疗不动杆菌属感染，对于MD-RAB、XD-RAB、PD-RAB感染，推荐可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分3~4次给药（有效性等级Class Ⅱa，推荐等级Class Ⅱa，证据等级Category B）。
来源：重症医学一点号
