摘要：HER2阳性约占乳腺癌的20%-25%，无论是HER2阳性早期或晚期乳腺癌，以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的单抗类药物组合一直是治疗基础。“精准导弹”抗体欧联药物（ADC）的研发，打破了这一格局。
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HER2 ADC领域进展速览：从精准突破到全局重构。
撰文 | 顺
HER2阳性约占乳腺癌的20%-25%，无论是HER2阳性早期或晚期乳腺癌，以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的单抗类药物组合一直是治疗基础。“精准导弹”抗体欧联药物（ADC）的研发，打破了这一格局。
近期，ADC继续发力，战线前移，接连在 一线治疗、新辅助治疗取得阳性结果，并且在针对特定人群——肝转移人群拿下适应证，可谓是遍地开花。
阿斯利康先后在4月21日和5月7日公布了针对HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的DESTINY-Breast09（DESTINY-Breast以下简称DB）以及针对早期乳腺癌的DB11取得阳性结果 ，击败了现 有标准治疗方案；而紧接着5月9日，中国国家药监局（NMPA）官网显示，荣昌生物的HER2 ADC维迪西妥单抗获批新适应证，用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性肝转移晚期乳腺癌患者。
今天就从这几项进展，看看HER2阳性乳腺癌诊疗走向。
图片来源：阿斯利康官网
图片来源：阿斯利康官网
截图来源：NMPA官网
接连拿下一线和新辅助，阳性结果背后的思考
一线治疗新基准
先来看DB09这项全球III期研究。该研究在评估德曲妥珠 单抗±帕妥 珠单抗对比紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(THP)用于一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效。研究的主要终点是由独立中心盲审评估德曲妥珠单抗单药组和德曲妥珠单抗联合治疗组的无进展生存期(PFS)。
本次中期分析显示，德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗相较THP能够带来有统计学和临床意义的PFS改善，关键次要终点——总生存期(OS)尚未成熟，不过联合治疗组的早期OS趋势优于THP。这也有望 改变 THP方案多年来在一线的“霸主”地位，而HER2阳性一线治疗也有望迎来“去化疗”时代。从研究方案来看，可以认为德曲妥珠单抗的疗 效优于“紫 杉烷+曲妥珠单抗”，这种ADC+单抗的组合也 应该作 为今后临床研究的对照方案。
不过，更令人期待的还是OS结果，以及这次没公布的德曲妥珠单抗单药结果，一旦证实ADC单药优于THP，HER2阳性乳腺癌将迎来真正“变天”。
在即将召开的2025美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，DB09也以单个LBA在专场中出现（LBA1008），将进行30分钟的汇报和讨论，可见大会方对该研究结果的高度重视。
图片来源：ASCO官网
进阶新辅助和辅助治疗
除了一线，令人没想到的是德曲妥珠单抗能以如此快的速度击破早期乳腺癌“壁垒”。DB11显示，在针对高危HER2阳性早期乳腺癌，术前接受 德曲妥珠单抗联合THP治疗 ，患者病理完全缓解率（pCR）显著改善，且具有临床意义。
该研究在全球多中心招募了927名受试者，按1:1:1随机分配接受德曲妥珠单抗单药、德曲妥珠单抗+THP、阿霉素+环磷酰胺序贯THP（ddAC-THP）治疗。研究主要终点是pCR，次要终点包括无事件生存期（EFS）、无浸润性疾病生存期、总生存期和安全性。
结果显示，德曲妥珠单抗联合THP新辅助治疗能显著提高pCR，EFS尚未成熟，但早期疗效趋势良好。
可以看出，德曲妥珠单抗以联合方案替换掉传统药物，在一线治疗和新辅助治疗都取得成功，成功将适用人群扩大到更早期的人群，这也 将不少程度提高 未来1-2年的市场潜力。
4月25日，第一三共发布2024财年（2024年4月-2025年3月）业绩，德曲妥珠单抗产品销售额为5528亿日元（36.54亿美元），同比增长39.6%，其中中国区收入为103亿日元（约0.68亿美元），同比增长57.1%。第一三共预计，2025财年德曲妥珠单抗收入将达到6621亿日元（约43.77亿美元）。
不过，其实大家更期待的是单药是否能成功。DB11研究的单药队列因疗效未超越THP方案被提前终止，这揭示了一个事实：HER2阳性早期治疗仍需“靶向+化疗”的协同效应，光依靠ADC单药的策略尚未成熟。在晚期一线治疗中，能否实现超越，值得期待，毕竟单药要打赢3药联用还是有难度。
另外，德曲妥珠单抗还缺的是辅助治疗板块，德曲妥珠单抗vs恩美曲妥珠单抗（T-DM1）用于辅助治疗的DB05即将在2025下半年揭晓结果。从DB03中与恩美曲妥珠单 抗头对头交锋二线治疗结果可以得到借 鉴，DB05 的结果令人期待 ，若取得阳性结果，德曲妥珠单抗将从晚期二线、一线到早期新辅助、辅助治疗全面覆盖HER2阳性乳腺癌。
改写对HER2阳性检测的定义
当然，德曲妥珠单抗在HER2低表达和超低表达的人群拓展，也是其改写乳腺癌治疗格局的“看点”。DB04和DB06的成功让既往对“HER2阳性”的定义有了新的认知，并改写了中国临床肿瘤学会（CSCO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南，增加了“HER2低表达和超低表达”人群治疗的篇章。
今年1月，FDA已经批准了德曲妥珠单抗治疗HER2低表达和超低表达人群的适应证。这意味着，既往乳腺癌三分类诊疗格局已被打破，激素受体阳性（HR+）部分人群也将被划分到HER2低表达中，这么算下来有约80%乳腺癌患者都是德曲妥珠单抗潜在适用人群。
表：德曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌布局的关键研究
数据来源：AZ官网和肿瘤国际大会，药创新制表
针对转移灶的精准化用药，ADC也做到了
HER2 ADC赛道非常拥挤，许多内资企业已经取得较快的进展。 5月9日，荣昌生物的维迪西妥单抗 在既往胃癌和尿路上皮癌的两个适应证之后，再次获批用于治疗HER2阳性 肝转移晚期乳腺癌患者。 RC48-C006研究显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，维迪西妥单抗显著延长了患者的PFS，疾病进展或死亡风险降低了44%（中位PFS分别为9.9vs4.9个月）。
目前，德曲妥珠单抗针对脑转移的DB12 研究已经公布结果，基线存在BM 队列的中位PFS为17.3个月（数据成熟度：42.2%），12个月PFS率为61.6%，稳定性和活动性BM患者的12个月PFS率分别为62.9%和59.6%。
我们看到的不仅是HER2靶点ADC药物的市场竞速，更是整个肿瘤治疗领域向“精准到每个患者、每个病灶、每个治疗阶段”的终极目标逼近。
ADC新的起点，扬帆起航
从2013年恩美曲妥珠单抗FDA获批并开启乳腺癌ADC时代，到2023年德曲妥珠单抗“定义”HER2低表达概念，再到近期其在一线和新辅助治疗的成功，HER2靶向治疗的十年进化史，ADC已然重塑治疗格局，并让治疗不断“精准化”，获益人群更大化。当然，还有ADC耐药难题、联合模式等有待进一步探索，我们正在见证的，不是HER2阳性乳腺癌精准治疗的终点，而是ADC研发“航线”的新起点。
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本文来源：药创新
责任编辑：Sheep
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来源：花木兰亭序
