谢赣丰教授：消化道系统肿瘤遗传易感基因研究进展与临床实践启示

摘要：在我国，消化系统肿瘤的防治形势严峻。2020年数据显示，我国消化系统肿瘤新发患者达192.2万例，占所有肿瘤新发患者的42.1%，且新发病例占全球近40%[1]。其中，结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌等高发癌种负担沉重，预计到2050年，结直肠癌和胃癌新发病例将分

在我国，消化系统肿瘤的防治形势严峻。2020年数据显示，我国消化系统肿瘤新发患者达192.2万例，占所有肿瘤新发患者的42.1%，且新发病例占全球近40%[1]。其中，结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌等高发癌种负担沉重，预计到2050年，结直肠癌和胃癌新发病例将分别增至86.9万例和61.9万例，结直肠癌死亡人数增幅更是高达107.5%[2]。在此背景下，陆军军医大学第一附属医院谢赣丰教授在2025肿瘤标志物学术大会上围绕“消化道系统肿瘤遗传易感基因的研究进展”展开专题汇报，深入解析了遗传因素在消化道肿瘤发生发展中的关键作用及临床应用前景。

专家简介

谢赣丰教授

陆军军医大学第一附属医院（西南医院）肿瘤科

主任助理博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师

重庆市中青年医学高端人才

中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会副主任委员兼秘书长

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员

重庆市医学会肿瘤MDT分会副主任委员

重庆市医学会肿瘤MDT分会肝胆胰肿瘤学组组长

重庆市医学会肿瘤学分会委员

重庆市医师协会肝癌专委会委员

先后多次获国家自然基金及重庆市自然基金资助。以通讯作者或第一作者发表Nature Communications、Advanced Science、Biomaterials、Cellular and Molecular Life Science等SCI论著20余篇。JCO中文版—胆道系统肿瘤专刊副主编，Nature Communications、CMLS等审稿专家。作为主要执笔人参与撰写2020版～2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南》、《CSCO胆道肿瘤精准检测与分子诊断专家共识》、《CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识》、《胆道恶性肿瘤免疫检查点抑制剂中国专家共识（2025 版）》等。

一、遗传易感基因：消化道肿瘤的“遗传密码”

1971年Knudson教授提出了著名的二次“打击”理论。该理论认为抑癌基因的功能失活需要两个等位基因同时发生改变。在遗传性肿瘤中，第一次打击是胚系突变，所有细胞均为杂合；第二次打击是肿瘤细胞的突变，导致细胞是去杂合性，行成肿瘤。而对于散发性肿瘤，所有细胞均为野生型，仅病灶出肿瘤细胞突变行成肿瘤（图1）。由此可见携带遗传易感基因致病变异可显著提升肿瘤发病风险。

图1. 二次“打击” 理论

在消化肿瘤中，来自图宾根大学医院的一项研究显示有17%的消化道肿瘤患者存在胚系致病/疑似致病变异[4]。因为携带遗传性致病基因的人群，终生患癌风险将大大提高，所以对对高危人群的遗传筛查及风险预防管理，可实现遗传性肿瘤的预防、早诊早治，惠及患者家系管理。

二、消化道肿瘤遗传易感基因特征与临床指南推荐

（一）胃食管癌相关遗传易感基因

在胃癌病例中，绝大多数是散发性的，仅有5%~10%的胃癌患者存在家族聚集现象，3%~5%的患者可能存在遗传倾向。遗传性胃癌包括3种类型：遗传性弥漫型胃癌（HDGC）、家族性肠型胃癌（FIGC）以及胃腺癌和胃近端息肉病（GAPPS）。HDGC通常是由CDH1的种系致病变异引起的早发型印戒细胞癌。GAPPS的遗传易感基因为APC启动子1B，而FIGC的易感基因尚不明确[5]。

NCCN指南推荐，对于弥漫型胃癌患者、家族中≥2例胃癌且至少1例≤50岁或弥漫型胃癌，以及符合乳腺癌易感基因检测标准的个体，应进行CDH1基因检测。CSCO指南进一步细化，强调40岁前发病、家族中≥2例胃癌、合并乳腺癌（

在遗传性弥漫型胃癌家系中，仅25%~30%存在已知的胚系CDH1致病变异。但是对于无CDH1胚系致病变异的个体管理尚无定论。此外，对于无CDH1胚系变异的遗传性弥漫型胃癌，应注意采用全外显子测序鉴别新的遗传性弥漫型胃癌有关的新基因——PALB2[6]。

当然除了遗传因素外，有研究显示环境因素也会显著提升胃癌风险。一项研究检索了日本BioBank Japan数据库中10,426个胃癌患者信息，将38153名非胃癌患者作为对照。结果发现，9个基因（APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6 和 PALB2）的胚系系遗传基因变异与胃癌风险高度相关（表1）。此外，研究还发现，如果患者具有幽门螺杆菌感染，同时携带上述等位基因变异的患者胃癌风险增加16.01倍[7]。因此，胚系致病变异同时具有幽门螺杆菌感染的个体需要更密切的筛查。

表1. 癌症易感基因与胃癌风险之间的关联

胃癌的早期诊断：内镜监测 vs. 预防性全胃切除

部分指南建议将预防性全胃切除术作为符合遗传性弥漫性胃癌诊断标准并具有CDH1或CTNNA1突变个体的最终干预措施。内窥镜监测可通过发现印戒细胞癌微小病灶提示预防性全胃切除术的时机。然而，关于最佳内镜活检取样方式和遗传性弥漫性胃癌印戒细胞癌微小病灶灶特征的证据很少。

2023年发布于The Lancet Oncolog的一项研究旨在回答评估内镜监测可否替代全胃切除，何种方式活检更好。研究纳入76个家族的145例个体，经过16年随访，512次内镜监测。结果显示，CDH1致病变异携带者的印戒细胞癌比例高于无致病变异者。延迟胃切除期间，内镜监测随机活检比靶向活检能检出更多印戒细胞癌病灶，敏感性达67.3%，特异性达90.2%[8]。此外，还有研究显示内镜冷圈套活检提高CDH1致病变异携带者筛查效能。结果显示，使用冷圈套活检与标准活检钳相比，组织病理学分析得到改善，活检的平均大小更大，减少挤压伪影[9]。

对于食管癌，尽管发病年龄早、多个家庭成员患有相同或相关癌症以及个体患有多种原发癌均为遗传性癌症的迹象，但目前尚无法针对食管癌和食管胃结合部癌的风险评估制定具体的转诊指南。

（二）结直肠癌：林奇综合征与错配修复基因的精准诊疗

约1/3的结直肠癌患者具有家族聚集性特征，5%~6%的患者可确诊为遗传性结直肠癌，林奇综合征（LS）是最常见类型，由MSH2、MLH1、MSH6、PMS2等错配修复基因胚系突变导致，因此MMR基因胚系检测是诊断林奇综合征的“金标准”[5]。由于MMR基因功能性失活，林奇综合征患者往往表现出微卫星高度不稳定（MSI-H）和错配修复功能缺失（dMMR），因此MSI检测（PCR+毛细管电泳法）和MMR蛋白IHC检测均可作为初筛手段，具体检测如图2所示。值得注意的是，MSI检测比MMR蛋白IHC检测在林奇综合征筛查中具有更高灵敏度[10]。

图2.《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》推荐MMR/MSI筛查流程图

如果通过上述检测方法，检出MSI-H/dMMR却没有检出MMR基因胚系变异，则可能是林奇样综合征（其他影响MMR的胚系基因变异，MMR基因融合嵌合或VUS，体系MMR基因突变等）或散发性结直肠癌（常伴有MLH1启动子甲基化，BRAF V600E阳性）[11]。如果符合LS临床标准（Amsterdam标准）但是MMR正常，则可能是家族性结直肠癌X型（候选基因研究中，包括GALNT12、RPS20、BRF1、FAN1、FAF1、SEMA4A）。目前暂无标准随访和预防策略，未来需全基因组测序等手段进一步明确病因机制[12]。

发表于ANNALS of Oncology的一项研究纳入早发性结直肠癌（Clin Cancer Res的一项研究则揭示AXIN1基因胚系变异可预测结直肠癌预后。研究发现AXIN1基因内一个名为rs11644916的SNP与总生存期显著相关，携带AA、AG和GG基因型的患者的中位总生存期分别为18.4个月、25.6个月和36.4个月[14]。

（三）胰腺癌相关遗传易感基因

当前NCCN指南已明确指出，遗传易感基因变异会增加胰腺癌风险，因此指南推荐表2中基因突变携带者接受胰腺癌早期筛查[15]。CSCO胰腺癌诊疗指南（2024）推荐所有确诊胰腺癌的患者接受胚系基因检测，使用检测遗传性肿瘤综合征的基因Panel，以期为后续可能存在BRCA1/2或者其他DNA修复基因突变的遗传性肿瘤患者的治疗提供指导[16]。

表2. NCCN指南中胰腺癌相关遗传易感基因级筛查推荐

一项南京队列研究显示与Exome Aggregation Consortium (ExAC)数据库中的东亚人群相比，PDAC患者中SPINK1变异的优势比为3.2，未检测到胰腺分泌酶基因CPA1和CPB1的变异，亦未检测到德系犹太人特异性BRCA2变异（p.Ser1982fs）[17]。另外一项发布于Nat Commun的研究针对中国胰腺癌患者的胚系遗传易感基因变异谱进行了研究，结果显示在已知的遗传易感基因BRCA1、BRCA2、ATM、CDKN2A和CHEK2中，西方胰腺癌患者人群变异率更高，而在CFTR、RAD51D、FANCA、ERCC2和GNAS中存在中国胰腺癌患者人群变异率更高[18]。这表明中国胰腺癌人群具有独特的胚系变异谱。因此，对于胰腺癌高危人群的定义，NCCN指南与中国指南略有不同[19-20]，具体如图3所示。

图3. 不同指南对胰腺癌高危人群的定义

此外，有研究显示胚系变异在临床散发性pNET中普遍存在，与高危特征无关；NBN胚系致病变异提升胰腺癌发病风险，Cowden综合征或可表现为胰腺癌[21-23]。

（四）胆道癌相关遗传易感基因

约10%~15%的胆道肿瘤与胚系变异相关

2021年一项发表于JAMA Oncol的回顾性研究对2,984例接受胚系遗传易感基因检测的肿瘤患者进行了分析，研究共纳入159例胆道肿瘤患者，其中23例胆道肿瘤患者携带至少一个胚系遗传易感基因的致病/疑似致病变异，包括BRCA1/2、TP53、ATM、MUTYH等基因（图4）；70例胆道肿瘤患者携带临床意义未明（VOUS）的变异[24]。

图4. 携带至少一个胚系遗传易感基因的致病/疑似致病变异的患者

胚系致病变异促使胆道癌的发生和发展，携带胚系变异的胆道癌患者具有独特表现

2023年发布于J Hepatol的一项研究[25]对1292例胆道癌症病例以及相匹配的37,583例健康对照人群（无癌症个人史和家族史），检测27个癌症相关基因上的变异与胆道癌症发展之间的关系，结果发现在病例组和对照组中，对致病变异频率的差异进行比较时，发现71个胆道癌病例（5.5%）和520例对照（1.38%）拥有至少一个致病变异。BRCA1、BRCA2、APC、MSH6、PALB2、CDK4、ATM、BARD1、MLH1和MSH2等十个基因在两组间具有显著差异，经过Bonferroni校正后, BRCA1、BRCA2、APC和 MSH6在两组间仍呈显著差异。研究进一步对比了胆道癌症患者中致病变异携带者和非携带者的差异，结果发现，携带这些致病变异的患者诊断为胆道癌的年龄较小，平均年龄为66.9岁，而非携带者诊断为胆道癌的平均年龄为69.3岁。携带者的乳腺癌个人史和家族史比例更高，胚系变异携带者中发生肝内胆管癌的比例更高，BRCA1变异在各类胆道癌症中均常见，而APC变异主要出现在壶腹癌。

胆道肿瘤的胚系检测及风险管理：当前仍证据不足

虽然目前NCCN指南对胆道癌胚系检测证据不足，但推荐年轻患者、有强家族史或无明确肝病风险因素者进行检测。值得关注的是，Lynch综合征相关胆道癌中，MSI-H发生率高达55.6%，提示免疫治疗可能获益[26-28]。

三、总结与展望

我国消化道肿瘤防控面临遗传与环境双重挑战，17%的胚系变异阳性患者提示遗传筛查的重要性。谢赣丰教授指出，未来需进一步探索中国人群特异性易感基因（如SPINK1、CFTR在胰腺癌中的作用），优化多癌种联合筛查策略，并推动胚系检测与靶向治疗的临床转化。通过“精准检测-精准预防-精准治疗”的全链条管理，有望降低消化道肿瘤的发病率与死亡率，为患者带来更优预后。

参考文献

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[1] Data source: GLOBOCAN 2020 (https://gco.iarc.fr/)

[2] Chinese Medical Journal, 2024. 137(16):p 1957-1964.

[3] Proc Natl Acad Sci U S A, 1971. 68(4): p. 820-3.

[4] JCO Precis Oncol, 2020. 4:PO.19.00359.

[5] NCCN Guidelines Version 4.2024 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric.

[6] The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2018. 3(7): p. 489-498.

[7] N Engl J Med, 2023. 388(13): p. 1181-1190.

[8] The Lancet Oncology, 2023. 24(1): p. 107-116.

[9] Endoscopy, 2024. 56(S 01): p. E213-e214.

[10] 遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识（2018年）