摘要：芍药Paeonia lactifloraPall. 是一种原产于亚洲、欧洲和北美的观赏植物，其根部具有很高的药用价值。研究发现，芍药中主要含有单萜糖苷类、三萜类、黄酮类、酚酸类、甾体类等成分[1]。现代药理学研究表明，芍药具有抗炎、抗氧化、保肝、神经保护、抑菌

芍药Paeonia lactiflora Pall. 是一种原产于亚洲、欧洲和北美的观赏植物，其根部具有很高的药用价值。研究发现，芍药中主要含有单萜糖苷类、三萜类、黄酮类、酚酸类、甾体类等成分[1]。现代药理学研究表明，芍药具有抗炎、抗氧化、保肝、神经保护、抑菌、抗肿瘤等药理作用[2]。芍药内酯苷是芍药主要的活性成分之一，具有抗抑郁、抗炎、镇痛、抗肿瘤、抗凋亡等药理作用。芍药内酯苷在体内代谢呈现吸收快和消除快的特点，其可迅速被小肠吸收，通过血液循环到达胃部，随后被肝脏和肾脏迅速代谢掉，药动学行为符合二室模型[3-4]。目前，对于芍药苷药理作用的总结综述报道较多，而作为芍药苷同分异构体的芍药内酯苷的药理作用总结较少。因此，本文对近年来芍药内酯苷药理作用的研究进行总结概述，旨在为后续的研究和药物研发提供参考。

1 抗抑郁作用

抑郁症是最常见的精神疾病之一，调查发现，全球抑郁症患者比例超过4.4%[5]。芍药内酯苷具有显著的抗抑郁作用。王玉露等[6]发现芍药内酯苷（3.5、7.0、14.0 mg·kg−1）可显著改善慢性不可预知应激抑郁模型小鼠抑郁症状，通过研究其机制发现，芍药内酯苷通过促进小鼠海马易位蛋白（TSPO）的表达，进而提高神经类固醇孕酮和四氢孕酮含量，从而发挥抗抑郁作用。Wang等[7]发现芍药内酯苷（7、14 mg·kg−1）可降低抑郁小鼠在强迫游泳和悬尾实验的不动时间，并且还可以改善慢性不可预知应激（CUS）大鼠对蔗糖的偏好，表明芍药内酯苷具有抗抑郁的作用，这些抗抑郁作用可能是通过促进脑源性神经营养因子（BDNF）表达和增加5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）水平实现的。Wang等[8]通过建立脂多糖（LPS）、嗅球切除（OBX）和慢性温和不可预测性应激（CUMS）3种抑郁症大鼠模型研究芍药内酯苷的抗抑郁作用，发现芍药内酯苷（3.5、7.0、14.0 mg·kg−1）可显著降低模型大鼠的悬尾不动时间，并显著增加模型大鼠旷场实验的活动距离，通过研究其机制发现芍药内酯苷可抑制海马细胞质磷脂酶A2（cPLA2）使磷脂代谢的代谢失调正常化，通过cPLA2/环氧化酶-2（COX-2）和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路相互作用，抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的活性，进而抑制色氨酸分解为犬尿氨酸，从而将色氨酸代谢转向5-HT的生物合成，发挥抗抑郁作用。

除了5-羟色胺能系统外，芍药内酯苷也可通过多巴胺能系统发挥抗抑郁作用，研究发现，芍药内酯苷（20、40 mg·kg−1）可促进CUMS大鼠血清和海马组织的多巴胺（DA）、NE、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴胺受体D2（DRD2）的表达，改善CUMS大鼠抑郁症状，恢复其体质量，减少强迫游泳实验（FST）静止时间，提高蔗糖偏好率[9]。此外，研究发现，芍药内酯苷可通过抑制一氧化氮（NO）/环磷酸鸟苷（cGMP）介导的信号通路来发挥抗抑郁作用，提高抑郁大鼠海马组织中5-HT、5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）、NE、DA、BDNF水平，抑制5-羟色胺受体2A（5-HT2AR）、谷氨酸受体1（GluR1）过表达以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进[10-11]。研究发现，口服芍药内酯苷在血液和大脑中浓度较低[12]，因此，推测芍药内酯苷可能部分转变为其他成分发挥抗抑郁的作用，Zhao等[13]发现芍药内酯苷（14 mg·kg−1）在肠道菌群羧酸酯酶的作用下，转化为苯甲酸，穿过血脑屏障后，通过抑制脑中D-氨基酸氧化酶（DAAO），进而发挥抗抑郁活性，并且可以改善肠道菌群的组成，从而进一步增强其抗抑郁活性。此外，付苏凝[14]发现芍药内酯苷（7 mg·kg−1）可通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体亚型—谷氨酸受体2B（GluN2B）的表达，发挥与氯胺酮类似的快速抗抑郁作用。综上，芍药内酯苷可能通过调节单胺类神经递质、抑制HPA轴亢进、促进BDNF表达发挥抗抑郁作用。

2 抗炎作用

芍药内酯苷在多种炎症性疾病中具有显著的抗炎作用，如炎症性肠病、骨关节炎、肾炎等[15-17]。其可通过抑制炎症信号通路抑制促炎细胞因子的表达发挥抗炎作用。

研究发现，芍药内酯苷通过抑制Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子88（MyD88）/核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，减轻结肠组织的炎症，从而改善结肠炎大鼠结肠黏膜的溃烂、红肿[15,18-19]。此外，Xu等[20]发现芍药内酯苷（1 g·kg−1）可逆转葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠的结肠缩短，恢复结肠杯状细胞和隐窝数量，减轻局灶性溃疡和黏膜损伤程度，抑制促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）和白细胞介素（IL）-6的表达，缓解结肠炎症。Zhang等[21]研究发现芍药内酯苷（20、40 mg·kg−1）改善甲氨蝶呤导致肠炎大鼠体质量和肠质量的减轻，减少炎症细胞的浸润，促进杯状细胞的存活。通过研究其机制发现，芍药内酯苷通过抑制人核因子κB抑制蛋白α（IκBα）磷酸化，抑制NF-κB的活化，从而抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体、IL-1β、IL-18、半胱天冬蛋白酶-1（Caspase-1）p20的表达，减轻肠炎大鼠的炎症。Zhou等[16]发现芍药内酯苷（5、10、20 μmol·L−1）通过抑制核因子κB亚基p65（p65）核移位，抑制NF-κB通路，减轻IL-1β诱导的软骨细胞的炎症。并且通过体内实验发现，芍药内酯苷（10 mg·kg−1）可显著减轻骨关节炎大鼠的软骨损伤。Yu等[17]发现芍药内酯苷（5、10、20 μmol·L−1）可通过抑制PI3K/Akt/NF-κB通路降低LPS诱导的人系膜细胞的炎症因子IL-1α、IL-10、IL-2、IFN-γ的水平，从而抑制人系膜细胞的炎症。此外，通过体内实验验证，发现芍药内酯苷（20 mg·kg−1）通过PI3K/Akt/NF-κB通路抑制炎症因子的表达，显著降低系膜增生性肾小球肾炎大鼠尿蛋白的水平，减轻炎症细胞浸润和小管扩张。Wei等[22]研究发现芍药内酯苷（5、10、20 μmol·L−1）可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路抑制LPS诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病细胞（RAW264.7）炎症，发挥对脓毒症致急性肺损伤小鼠的治疗作用。

3 镇痛作用

芍药内酯苷具有显著的镇痛作用，研究发现芍药内酯苷（50 mg·kg−1）可抑制醋酸导致小鼠的扭体反应，延长热板实验小鼠潜伏期，缩短福尔马林注射鼠爪舔咬反应时间，表明芍药内酯苷具有镇痛的作用，而这一改善被Ca2+通道阻断剂尼莫地平进一步加强，表明芍药内酯苷可能通过抑制Ca2+通道发挥镇痛作用[23]。吴丽等[24]发现芍药内酯苷（80 mg·kg−1）可通过降低血清和大脑皮层β-内啡肽（β-EP）、前列腺素E2（PGE2），减少醋酸扭体法制备小鼠疼痛模型的扭体次数。此外发现芍药内酯苷（100 mg·kg−1）可显著延长原发性痛经小鼠的扭体潜伏期及扭体次数。通过研究其机制发现芍药内酯苷可抑制前列腺素F2α（PGF2α）的表达，降低Ca2+的含量，促进NO的表达，进而抑制子宫平滑肌收缩。并且，芍药内酯苷解痉镇痛作用优于芍药苷[25]。神经性疼痛是世界上最普遍的疾病之一，当躯体感觉神经系统受到病变或疾病的影响时，就会发生神经性疼痛[26]。徐林等[27]发现芍药内酯苷（50 mg·kg−1）可通过抑制脊髓NLRP3活化，抑制Caspase-1的活性，并降低脊髓中IL-1β的水平，缓解慢性坐骨神经压迫性损伤（CCI）模型大鼠神经病理性疼痛。Zhou等[28]研究发现芍药内酯苷（50 mg·kg−1）对CCI模型大鼠有显著的镇痛作用，芍药内酯苷通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路抑制IL-1β、TNF-α、趋化因子（C-X-C基序）配体1（CXCL1）的表达，抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，缓解CCI模型大鼠的神经性疼痛。

4 抗肿瘤作用

肿瘤一直是困扰人们的健康问题，严重影响人们的寿命和生活质量。芍药内酯苷具有一定的抗肝癌和抗卵巢癌的作用。研究发现，芍药内酯苷（0.25、0.50、1.00 g·L−1）可显著抑制SMMC-7721肝癌细胞株的增殖并诱导其凋亡[29]。周雅婷等[30]通过转录组学进一步研究芍药内酯苷抗肝癌的具体机制，发现芍药内酯苷（200 μmol·L−1）可通过调节色氨酸代谢通路、磷酸肌醇代谢通路、神经活性配体-受体相互作用通路、癌症胆碱代谢通路、肾素-血管紧张素系统通路、钙离子跨膜转运等通路上的：缓激肽受体B1（BDKRB1）、微管蛋白α8（TUBA8）、肾上腺素能受体1（ADRB1）、谷氨酸代谢型受体1（GRM1）等基因发挥抗肝癌作用。韩立等[31]研究发现，芍药内酯苷（25、50、100 μmol·L−1）通过抑制NF-κB通路，促进上皮细胞标志物细胞间黏附分子1（CDH1）的表达，并抑制间质细胞标志物细胞间黏附分子2（CDH2）的表达，从而抑制上皮间质转化（EMT），抑制耐药性卵巢癌人卵巢腺癌顺铂耐药性细胞（SKOV3/DDP）迁移并诱导其凋亡。化疗导致的多药耐药性（MDR）一直是癌症治疗的一大障碍。研究发现，芍药内酯苷（25、50、100 μmol·L−1）可显著降低SKOV3/DDP细胞对顺铂的耐药性，芍药内酯苷可通过抑制骨髓细胞瘤癌基因（MYC）的表达，进而抑制含WW结构域的E3泛素蛋白连接酶1（WWP1）和P-糖蛋白（P-gP）的表达，发挥耐药逆转的作用[32]。

5 抗凋亡作用

李璐等[33]研究发现芍药内酯苷（1、10、50 μmol·L−1）可显著改善高糖（33 mmol·L−1）对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的损伤，芍药内酯苷可提高内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，促进NO表达，抑制Caspase-3的表达，从而抑制HUVECs的凋亡。同样，Yang等[34]发现芍药内酯苷（5、10、20 μmol·L−1）对高糖（5.6 mmol·L−1）诱导的HUVECs具有保护作用，其通过抑制多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP1）/NF-κB信号通路抑制DNA损伤，进而抑制高糖诱导的HUVECs凋亡。

Xu等[35]发现芍药内酯苷（20、40 mg·kg−1）可增加淀粉样前体蛋白（APP）/早老素1（PS1）小鼠海马和皮层中B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）和B细胞超大淋巴瘤（Bcl-xL）的水平，降低Bcl-2相关X蛋白（Bax）、Caspase-3和细胞色素C的水平，抑制前顶叶皮层中细胞的凋亡。另外，薛慧等[36]通过Aβ25-35诱导的PC12细胞模型，采用网络药理学、分子对接和体外实验验证的方式，发现芍药内酯苷（75 μmol·L−1）可通过抑制MAPK/ERK通路，抑制Bax的表达，促进Bcl-2的表达，从而抑制神经细胞的凋亡，发挥抗阿尔茨海默病的作用。胡馨予等[37]研究发现芍药内酯苷（50、100 μmol·L−1）可显著抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP+）诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞（PC12）凋亡，芍药内酯苷可显著降低胞内活性氧（ROS）的浓度，进而促进Bcl-2、Bcl-xL的表达，提高线粒体跨膜电位，减弱线粒体膜通透性，抑制凋亡蛋白裂解的半胱天冬蛋白酶（cleaved Caspase）-3的表达，并且芍药内酯苷可以促进Akt、糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）磷酸化，通过线粒体依赖途径和Akt/GSK3β通路来抑制细胞凋亡，发挥抗帕金森病的作用。阳梅等[38]研究发现芍药内酯苷（30 mg·kg−1）通过激活PI3K/Akt/mTOR通路，抑制缺血缺氧性脑损伤（HIE）小鼠脑细胞cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9的表达，抑制脑细胞凋亡，发挥神经保护作用。

6 抗氧化作用

研究发现，芍药内酯苷（4、20、100 μmol·L−1）可以通过降低高糖（150 mmol·L−1）诱导的雪旺细胞ROS的含量，改善氧化应激状态，发挥对雪旺细胞的保护作用[39]。此外，Ma等[40]研究发现芍药内酯苷（100、200 mg·kg−1）可通过激活核转录因子红系2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）信号通路，减轻海马组织的氧化应激。Zhu等[41]采用体内和体外实验研究发现，芍药内酯苷能够通过激活Nrf2/HO-1通路，降低ROS和丙二醛（MDA）的表达水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，从而减轻体内外的氧化应激反应，减少大脑中动脉栓塞（MCAO）/缺血再灌注（IR）大鼠的脑梗死面积，并改善其病理性损伤。

7 其他药理作用

研究发现，芍药内酯苷具有促进成骨细胞分化，进而帮助骨折愈合的作用。芍药内酯苷（100 μg·mL−1）上调骨形态发生蛋白2（BMP-2）/Smad和无翅型MMTV整合位点家族（Wnt）/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，诱导成骨细胞分化关键转录因子Runt相关转录因子2（RUNX2）表达，进而促进成骨细胞分化和骨折修复[42]。胰岛素抵抗是胆结石形成的重要起始因子[43]，Fang等[44]研究发现，芍药内酯苷（10 mg·kg−1）可促进胆固醇结石豚鼠胰岛素受体（InsR）和Akt表达，抑制IκB激酶β（IKKβ）的表达，通过胰岛素转导通路抑制胆固醇结石的形成。孙继友等[45]研究发现，芍药内酯苷可通过调控凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）/NF-κB通路抑制巨噬细胞泡沫化，进而抑制动脉粥状斑块的形成，发挥抗动脉粥状硬化的作用。此外，Qiu等[46]发现芍药内酯苷（7、14 mg·kg−1）可通过增加脑内异孕酮的生物合成，缓解单一连续刺激（SPS）大鼠的行为缺陷，减轻条件性情景恐惧（CFP）中创伤后应激障碍（PTSD）相关情境冻结行为，改善高架十字迷宫实验（EPMT）中PTSD相关焦虑行为。芍药内酯苷具有良好的促进机体造血的功能，一方面，芍药内酯苷可促进造血生长因子粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-3的表达，另一方面，芍药内酯苷抑制造血负向调控因子TNF-α、IL-6的分泌，从而促进造血细胞的增殖分化，改善放射线辐照、环磷酰胺诱导的血虚小鼠的病理状态[47-48]。

芍药内酯苷主要药理作用及相关机制汇总见图1。

8 结语与展望

芍药内酯苷是芍药的主要有效成分之一，通过对芍药内酯苷的药理作用进行总结，发现其具有抗抑郁、抗炎、镇痛、抗肿瘤、抗凋亡等药理活性，尤其是在抗抑郁和抗炎方面有显著的药理活性，具有开发成新药的潜力。但目前仍有一些需要解决的问题：（1）芍药内酯苷可显著提高血虚模型小鼠红细胞和血红蛋白的含量，是白芍改善贫血作用的物质基础之一[49]，然而，目前，芍药内酯苷促进造血方面的研究不够深入，只对芍药内酯苷促进造血的药效进行了研究，而没有对产生药效的机制进行研究，后续可深入结合单细胞测序或空间转录组学技术，全面揭示芍药内酯苷的干预靶点和作用机制。（2）芍药内酯苷具有显著的抗抑郁活性，其不仅可以通过多靶点发挥抗抑郁的作用，而且在SD大鼠和Beagle犬模型中均未观察到明显的急性口服毒性（5 000 mg·kg−1），是抗抑郁的候选药物[50]，然而，对芍药内酯苷的研究停留在细胞和动物层面的研究，应加快其在临床方面的研究。（3）抑郁症的病理机制复杂，而目前治疗抑郁症的药物存在治疗靶点单一、起效缓慢以及不良反应较多等局限性[51]。芍药内酯苷多靶点的调控机制（调节单胺类神经递质、抑制HPA轴亢进、促进BDNF表达）可能使其在联合用药方面具有潜在优势，有望通过与其他药物的协同作用，克服现有抗抑郁药物的局限性。因此，未来可以进一步探索芍药内酯苷与其他药物的联合作用，以优化抑郁症的治疗策略。（4）芍药内酯苷具有一定的抗肿瘤活性，然而其抗肿瘤的作用机制尚未得到充分挖掘，需要进一步探索。（5）芍药内酯苷已经显示出逆转多药耐药性的潜力，未来可以进一步探索其与化疗药物（如紫杉醇、阿霉素等）的联合使用，以提高化疗效果并减少耐药性。（6）芍药内酯苷的口服绝对生物利用度较低，仅为1.7%[12]，半衰期较短，为（2.25±0.59）h[3]，且发现芍药内酯苷在Caco细胞模型中具有超过2的外排率，吸收较差[52]，限制了其发挥疗效及临床应用。因此未来研究针对其低生物利用度问题，可设计基于纳米颗粒的递送系统，或通过前药修饰改善其渗透性。同时探索穿透血脑屏障的纳米载体（如外泌体装载技术）以增强中枢靶向性。（7）芍药内酯苷制备方法较少，大多为芍药总苷的制备工艺[53-54]，且制备规模较小，所以应加强芍药内酯苷制备工艺的研究，以达到短期内获得大量高纯度的芍药内酯苷。

本文通过对芍药内酯苷的药理作用进行总结，希望可以为芍药内酯苷的未来研究提供参考，使其开发成应用于临床的新药。

来 源：任海硕，马文静，高传源，杜昆泽，常艳旭，房士明．芍药内酯苷的药理作用研究进展 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(5): 1369-1376.

来源：天津中草药一点号