摘要：ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）发生率约为5%-7%，主要分为融合、点突变、扩增突变三种形式，其中ALK融合是ALK+的NSCLC致癌的主要驱动因素，在NSCLC中，以EML4-ALK融合突变为主。EML4-ALK融合有不同的融合亚型，其中以V1和V3a/
马锐，王雪莹丨辽宁省肿瘤医院胸内二科
ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）发生率约为5%-7%，主要分为融合、点突变、扩增突变三种形式，其中ALK融合是ALK+的NSCLC致癌的主要驱动因素，在NSCLC中，以EML4-ALK融合突变为主。EML4-ALK融合有不同的融合亚型，其中以V1和V3a/3b亚型最为常见；ALK的点突变和扩增突变相对少见，通常导致ALK-TKI耐药。ALK基因融合通常出现在较为年轻且非吸烟（或轻度吸烟者）的肺腺癌患者中，ALK-TKI治疗有效率高，生存时间较长，常被称为“钻石突变”。
目前ALK-TKI“三代同堂”用于晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗，如克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克等。这些ALK-TKI通过抑制ALK融合蛋白磷酸化发挥抗肿瘤作用，约60%-80%的ALK基因融合的NSCLC患者对靶向药敏感，肿瘤显著缩小，同时让很多患者轻松跨越了五年生存大关。ALEX研究表明初治晚期ALK阳性NSCLC患者应用阿来替尼治疗后，中位无进展生存（PFS）长达34.8个月，对比克唑替尼的10.9个月具有显著优势。eXalt 3研究表明恩沙替尼的晚期一线治疗中位PFS达到31.3个月，相较于克唑替尼组的12.7个月有显著延长。CROWN研究结果更为惊艳，一线应用洛拉替尼治疗患者，中位 PFS突破60个月，且5年PFS率高达60%。这彻底改写了ALK基因融合NSCLC的生存预后，让这类患者的“长生存”目标从理想走向现实，让ALK阳性晚期NSCLC的治疗逐步迈入了慢病化时代。
现分享2例ALK阳性晚期肺腺癌患者分别在一线及多线应用ALK-TKI治疗病例。
马锐 教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士
中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师
学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主委，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。沈阳市领军人才。
主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文50余篇。
王雪莹 教授
辽宁省肿瘤医院 主治医师
毕业于中国医科大学附属第一医院 硕士研究生学历
任职：中国抗癌协会指南专家
学术成果：曾在Stem Cells and Regenerative Medicine发表文章
病例1
34岁，女性，无吸烟史饮酒史，既往体健。2015年11月无明显诱因出现咳嗽咳痰，痰为黄色粘液状，就诊于铁西华康医院，胸部CT示右肺上叶尖段可见结节影，邻近胸膜局限牵拉。2015年12月于胸科医院行肺肿物穿刺活检病理回报为肺腺癌。2015年12月16日全麻下行右肺上叶肺癌根治术及纵隔淋巴结清扫术，术后病理：肺组织中部分脉管内见腺癌组织，断端支气管旁淋巴结内见癌组织，淋巴结中见到转移癌（2/6），未行基因检测。
2016年1月复查CT提示支气管截断可见新发小结节，一线治疗采用培美曲塞+DDP方案化疗4周期（培美曲塞 3.36,DDP 480mg）。化疗后复查胸部CT：右肺见不规则结节样影，最大层面大小约19mm * 8mm，较前比较明显增大，疗效评估PD。2017.3-2017.4予单药多西他赛化疗3周期，疗效评估SD。2018年5月末复查CT提示结节较前增大，评效为PD，2018年6-10月予多西他赛+CBP化疗4周期，疗效评估SD。2022年5月患者出现活动后气短，复查胸部CT示右肺膨胀不良；右侧胸腔积液增多。胸腔积液包埋病理示符合肺腺癌细胞。行NGS基因检测：EML4：exon13-ALK:exon20融合。PD-L1（克隆号22C3） TPS
临床诊断：右肺上叶恶性肿瘤rT0N0M1a IVA期（第9版分期）；恶性胸腔积液。
诊疗经过：2022年5月始口服克唑替尼3个月，出现肝功能异常（DILI 2级伴临床症状），改用恩沙替尼靶向治疗至今，目前评效为维持PR。恩沙替尼应用期间出现轻度肝功能异常（DILI 1级），对症处理后好转。截止目前PFS 33个月。
2018.07
2022.05
2022.08
2023.05
2024.12
病例2
56岁，女性，无吸烟史饮酒史，既往体健。2023年02月患者体检发现肺占位性病变，胸部增强CT：右肺下叶后基底段结节；右侧锁骨上及纵隔内多发淋巴结肿大。PET-CT：右肺下叶周围型肺癌可能性大；1R、2L、3P、4R、4L及7组淋巴结转移可能性大。2023年02月就诊于本院胸外科行超声胃镜下纵隔肿物穿刺活检术，病理：结合免疫组化，符合肺腺癌。行NGS基因检测：EML4：exon20-ALK:exon20融合。PD-L1（克隆号22C3）TPS=55%。
临床诊断：右肺下叶恶性肿瘤cT1bN3M0，IIIB（第9版分期），纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，锁骨上淋巴肿继发恶性肿瘤
治疗经过：2023年3月27日始行恩沙替尼靶向治疗至今，最佳疗效为PR，末次评效为维持PR。期间出现轻度肝功能异常（DILI 1级），对症处理后好转。截止目前PFS为26个月。
2023年2月20日基线检查
2024年6月复查PR（最佳疗效）
2024年12月复查维持PR
2025年3月复查维持PR
小 结
上述2例病例NGS基因检测结果均提示EML4-ALK融合突变，但是应用ALK-TKI治疗时间点却截然不同。第1例病例由于当时检测和治疗费用昂贵的受限，并没有及时进行基因检测。在精准治疗时代，分子诊断已经是必须，各大指南均有推荐。目前基因检测的应用不仅适用于晚期患者治疗前或疾病进展、复发后决策，更已经趋向于术前和术后辅助治疗前决策。
由于当时经济因素的局限，上述两例患者应用ALK-TKI治疗的时线上虽有差异，但两者PFS还是令人惊喜的。基于在CROWN研究中展现出的疗效与安全性以及三代TKI进入医保，对于ALK+的晚期NSCLC患者，“3+X”的治疗排兵布阵模式正逐渐更多应用。随着ALK-TKI用药选择逐渐增多，患者的疾病管理模式也正逐步转向“慢病化”管理，在维持高质量生活的基础上，通过规范的诊治，实现与疾病长期共存。“慢病化”全程管理模式确保每一位患者都能在“健康中国2030”的宏伟蓝图中，享受高质量生活带来的无限美好。
分子诊断指导晚期肺癌后续治疗，事半功倍。ALK-TKI让“钻石”更加闪耀。
参考文献
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来源：肿瘤瞭望
